NSCLC中的C-MET过表达：中国大规模临床分子及预后研究

肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。近年来，靶向治疗显著改善了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗效果。除了表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）外，间充质-上皮转化（MET）也已成为NSCLC的一个重要治疗靶点。MET原癌基因是位于7号染色体上的一种受体酪氨酸激酶，通过与其配体肝细胞生长因子结合从而激活下游通路。该通路的异常激活可促进肺癌的生长和转移。异常的MET通路激活原因包括MET 14号外显子跳跃突变、MET扩增、C-MET蛋白过表达和MET基因融合等。

临床研究已经证明MET抑制剂（如赛沃替尼,卡马替尼，伯瑞替尼，谷美替尼，特泊替尼等）治疗MET 14号外显子跳跃突变晚期NSCLC患者的疗效。然而，对于C-MET蛋白过表达的NSCLC患者，国际上仍缺乏标准化的治疗方法。C-MET蛋白过表达可分为原发性和继发性。既往研究表明，NSCLC原发性C-MET蛋白过表达的发生率为13.7% ~ 63.7%，继发性C-MET蛋白过表达的发生率为30.4% ~ 37.0%。目前全球范围内有多个研究正在探索C-MET过表达3+NSCLC的有效治疗方法。因此，临床应用IHC检测MET过表达，特别是IHC 3+，具有重要的治疗指导价值。

关于NSCLC人群中C-MET蛋白过表达的真实世界数据仍然有限，特别是在亚洲中国人群中。该研究旨在阐明通过IHC在NSCLC中检出C-MET过表达患者的临床分子特征和生存预后，特别关注C-MET过表达阳性的病例（IHC 3+的肿瘤细胞比例≥50%）。

本研究共纳入9785例有足够组织用于免疫组化评估C-MET蛋白过表达的NSCLC患者。其中503/9785（5%）为C-MET阴性（-），2654/9785（27%）为C-MET阳性（+），3464/9785（36%）为C-MET（++），3164/9785（32%）为C-MET（+++）（图1a）。其中男性5145例（52.6%），非吸烟者2500例（25.5%），平均年龄59.1岁，60岁以上患者占48.6%。大多数患者在肿瘤早期确诊（7629/9785，78.0%），组织学类型为腺癌（8497/9785，86.8%）。不同C-MET过表达水平在性别、年龄、吸烟状况、分期和组织学类型中的分布情况总结于表1。

图1、（a）9785例NSCLC患者C-MET过表达的总体分布。（b）4326例C-MET过表达NSCLC患者中驱动基因突变和野生型状态的总体分布。

表1、入组患者的基线特征

在9785例NSCLC患者中，4326例患者有足够的肿瘤组织进行基因检测，2735例患者发现遗传基因改变。具体而言，2127例（49%）出现EGFR改变，248例（6%）出现KRAS改变，72例（2%）出现ALK改变。288例中观察到其他不常见的驱动基因变异。90例患者出现两种或两种以上共存的驱动基因突变，其中EGFR + PIK3CA共突变最为普遍（32例）（图1b）。不同强度的C-MET表达在驱动基因野生型和9种致癌驱动基因变异中的分布情况详见表2。

表2、入组患者的驱动基因状态

随后，研究者将重点放在C-MET过表达阳性（IHC 3+）的患者身上，探讨影响这一现象的潜在因素。统计分析显示，C-MET过表达阳性（IHC 3+）在女性患者（34.6% vs 30.3%，p < 0.001）、早期NSCLC患者（33.1% vs 29.7%，p = 0.003）、腺癌患者（36.0% vs 8.5%，p < 0.001）和携带驱动基因突变的患者（41.6% vs 28.0%，p < 0.001）中更为普遍（图2a - d）。

图2、C-MET过表达阳性与临床特征的相关性

此外，研究者进行了额外的分析，以探讨C-MET过表达与TNM分期的相关性，包括肿瘤大小、淋巴结转移和远处转移。首先，在分析T分期与C-MET关系时，研究者排除了肿瘤大小数据不完整的患者，剩余7526例早期NSCLC患者，发现C-MET过表达（IHC 3+）在T1期比其他T分期更常见（34.0% vs 29.7%，P = 0.002）。相反，C-MET过表达（IHC 3+）的发生率在T3和T4期较低，特别是在T4期（T3：27.2% vs 33.4%，p = 0.046；T4：13.3% vs 33.4%，p < 0.001）。其次，排除淋巴结转移N分期无法评估的患者，剩余8626例患者。分析显示，与没有淋巴结转移的患者相比，淋巴结转移阳性患者C-MET过表达（IHC 3+）的患病率更高（36.3% vs 32.9%，p = 0.010）。最后，对于所有9785例患者的M分期进行分析发现，无远处转移的NSCLC患者中C-MET过表达（IHC 3+）的频率高于有远处转移的NSCLC患者（33.3% vs 25.5%，p < 0.001）。

总体而言，不同驱动基因突变亚组的C-MET过表达发生率均超过总体表达水平（>94.2%）。分析9种致癌驱动基因突变亚组中C-MET过表达的异质性，发现EGFR、ALK、KRAS、ROS1、BRAF和PIK3CA基因改变的NSCLC患者C-MET过表达的频率呈渐进式增加（IHC 0、1+、2+、3+）。值得注意的是，与其他染色强度（IHC 0、1+、2+）相比，ALK改变的患者C-MET阳性过表达（IHC 3+）的患病率明显更高，为48/84（57.1%）（表2和图3a）。

图3、（a）C-MET过表达的各种染色强度（IHC 0、1+、2+、3+）在携带不同驱动基因突变和野生型状态NSCLC患者中的总体分布。（b）NSCLC患者C-MET过表达阳性（IHC 3+）与不同驱动基因突变的关系。

进一步分析不同驱动突变对C-MET阳性过表达（IHC 3+）的影响，EGFR、ALK和KRAS改变的患者更有可能出现C-MET阳性过表达（EGFR：41.4% vs 31.7%，p < 0.001；ALK：57.1% vs 36.2%，p < 0.001；KRAS：43.1% vs 36.2%，p = 0.024）。然而，其他驱动基因突变的NSCLC患者中C-MET阳性过表达的差异没有达到统计学意义（图3b）。

通过生存分析评估C-MET过表达对8762例NSCLC患者预后的影响，结果显示C-MET过表达（IHC 2+）（风险比（HR） = 0.455，p < 0.001）和C-MET过表达（IHC 3+）（HR = 0.569，p < 0.001）的患者表现出更好的OS（图4a）。在COX多变量模型分析中，调整了性别、年龄、分期和组织学类型等因素，观察到相同的生存趋势。值得注意的是，与C-MET表达阴性（IHC 0）患者相比，C-MET过表达（IHC 2+和IHC 3+）患者（HR = 0.896，p = 0.287）的死亡风险降低（表3）。

图4、基于8762例NSCLC患者（a）、4298例接受基因检测的患者（b）、1092例携带EGFR L858R突变的患者（C）、931例携带EGFR 19del突变的患者分析不同C-MET IHC染色状态与OS的关系。

表3、全队列患者OS多因素COX回归分析

共有4298例患者接受了基因检测以进一步进行预后分析。结果显示，C-MET过表达（IHC 2+）（HR = 0.565，p < 0.001）和C-MET过表达（IHC 3+）患者（HR = 0.673，p = 0.002）的OS较好（图4b）。对混杂因素进行多变量COX模型分析，发现生存趋势没有改变，但缺乏统计学意义（表4）。

表4、驱动基因阳性患者OS多因素COX回归分析

此外，研究者还进行了不同遗传亚群的生存分析。由于样本量有限，无法对常见EGFR突变以外的基因突变类型进行生存分析。因此，研究者比较了不同水平的C-MET表达对EGFR L858R、EGFR 19del和EGFR罕见突变（Rare）亚组预后的影响。结果表明，与C-MET阴性（IHC 0）的患者相比，C-MET过表达（IHC 2+）的患者有更好的OS（EGFR L858R：HR = 0.468，p = 0.038；EGFR 19del：HR = 0.421，p = 0.023；EGFR Rare：HR = 0.446，p = 0.444），C-MET过表达（IHC 3+）者也是如此（EGFR L858R：HR = 0.825，p = 0.583；EGFR 19del：HR = 0.347，p = 0.005；EGFR Rare：HR = 0.936，p = 0.948）（图4c - e）。在EGFR L858R和EGFR 19del亚组的COX多变量分析中也观察到类似的结果。然而，COX多变量分析的结果在EGFR Rare亚组不稳定，可能是由于样本量有限。

本研究揭示了中国大规模NSCLC患者C-MET表达状态及其与临床病理特征、生存结、结局以及与主要驱动基因改变的关系。女性、早期、腺癌和驱动基因突变被确定为与C-MET阳性过表达（IHC 3+）相关的独立因素。C-MET过表达NSCLC患者表现出更好的OS，特别是那些高表达的患者（IHC 2+或3+）。

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审批编号CN-146107,过期日期2024-11-30