引言：同源重组修复（HRR）系统是正常细胞修复DNA双链断裂损伤的重要途径，可以保证细胞的正常存活。同源重组修复缺陷（HRD）是指DNA双链断裂后HRR系统障碍。目前已在多种肿瘤中检测到HRD，HRD在卵巢癌、前列腺癌等肿瘤中的临床意义已被充分研究。然而，目前尚不清楚HRD在NSCLC中的治疗或预后意义。为此，来自北京医院的研究者基于355例NSCLC患者数据，对此进行了探索和分析，研究结果已于2024年ELCC大会上公布，本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。
背景
当发生DNA损伤时，HRR系统可利用未受影响的姐妹染色体DNA作为模板，修复受损或者丢失的DNA序列。HRD是指DNA双链断裂后HRR系统障碍，这通常由HRR相关基因的胚系突变、体细胞突变或表观遗传失活所引起。HRD可以在多种肿瘤中检测到，包括卵巢癌、乳腺癌、胰腺导管癌和前列腺癌等。目前学界已确定HRD在卵巢癌、乳腺癌、胰腺导管癌和前列腺癌中的临床意义，但尚未对其在非小细胞肺癌（NSCLC）中的价值进行全面彻底的研究。
研究方法
对355例初治NSCLC患者的FFPE样本进行了回顾性研究。通过AmoyDx基因组瘢痕评分（GSS）评估HRD状态，GSS评分>50的病例被判定为HRD阳性。进一步分析HRD阳性和HRD阴性患者在基因组、转录组、肿瘤微环境（TME）和预后方面的差异。
结果
在355例患者中，89例（25.1%）HRD阳性。与HRD阴性患者相比，HRD阳性患者通常携带更多的致病性体细胞HRR突变、更高的TMB（p<0.001）和更少的驱动基因突变（p<0.001）。此外，在EGFR/ALK突变患者中，HRD阳性NSCLC的致癌基因（如MYC、MET、RICTOR和CDK6）扩增更多。在EGFR/ALK野生型患者中，HRD阳性NSCLC中PI3K通路基因如PIK3CA、AKT3和细胞周期基因AURAK、CCND1的扩增更多。无论EGFR/ALK突变状态如何，HRD阳性NSCLC都显示出更高水平的肿瘤增殖活性和“2型T辅助细胞”通路富集。HRD阴性NSCLC表现出促炎和抗肿瘤免疫特征，更高水平的“MHCⅡ”和“效应记忆CD8 T细胞”通路富集（图1）。
图1、在EGFR/ALK突变阳性（A）或阴性（B）的患者中，探索HRD状态与基因组特征、TME相关通路富集的关系
在EGFR/ALK突变阳性且接受靶向治疗的患者中，HRD阳性患者中位无进展生存期（mPFS）显著短于HRD阴性患者（mPFS：12个月vs 16个月，p=0.042；图2），第三代TKI在HRD阳性的患者中疗效依然有限。在HRD阳性且EGFR/ALK野生型的患者中，接受免疫联合不含铂化疗方案的患者比接受免疫联合含铂化疗方案患者mPFS更短（18.0个月vs 5.0个月，p=0.09；图3）。
图2、在EGFR/ALK突变阳性且接受靶向治疗的患者中，对HRD阳性患者和阴性患者PFS生存曲线
结论
HRD阳性NSCLC具有独特的基因组和转录特征。HRD阳性NSCLC患者预后较差，且对EGFR-TKI反应不佳，需要考虑进行免疫治疗。此外，对于HRD阳性患者，或许可以考虑尝试将PARP抑制剂与靶向治疗或免疫治疗相结合。
本文主要参考Zheng Wang, et al. Molecular characteristics and prognostic value of homologous recombination deficiency (HRD) in non-small cell lung cancer patients. 2024 ELCC Abstract #58P; Annals of Oncology (2024) 9 (suppl_3): 1-53. 10.1016/esmoop/esmoop102569。
声明：本文由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号：CN-141978 过期日期2025-1-29
排版编辑：肿瘤资讯-liguo.zhu
