大咖访谈 | 褚倩教授：ALK-TKI助力晚期NSCLC高质量生存，进一步推进肺癌“慢病化”进程

褚倩教授：本项研究的初衷是基于ALK融合阳性晚期NSCLC在临床上未被满足的治疗需求。众所周知，ALK融合阳性是NSCLC常见的驱动基因突变类型之一，发生率在3%~7%[1-3]。据报道，亚洲NSCLC患者的ALK融合阳性比例较高，约占9%[4,5]。随着ALK抑制剂的出现，目前ALK阳性晚期NSCLC患者的生存期得到显著延长，也使得ALK靶点成为了肺癌治疗中的“钻石靶点”。但即使如此，在临床实践中ALK阳性NSCLC患者仍存在着未被满足的临床需求：

第一，目前，ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）“三代同堂”，一代克唑替尼，新一代塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、依奉阿克、伊鲁阿克和洛拉替尼，如何“排兵布阵”才能取得最理想的总生存期（OS）？

第二，当前，ALK-TKI的临床应用主要集中于晚期或转移性NSCLC患者，阿来替尼已在早中期ALK融合阳性NSCLC患者的术后辅助治疗领域显示出无病生存期（DFS）方面的临床获益，未来更多的ALK抑制剂或将进入这一领域进行研究与探索，研究数据令人尤为期待。

第三，由于专利保护和技术垄断，新型抗肿瘤药物的价格通常十分昂贵，这一定程度上影响了药物可及性，因此，药物经济学也越来越受到医生和患者的关注。

第四，尽管ALK-TKI为NSCLC患者提供了显著长生存获益，但如何克服原发耐药或获得性耐药，仍是当前靶向治疗亟待解决的关键难题。

第五，临床仍需关注难治性NSCLC，例如ALK阳性晚期NSCLC伴脑转移患者的治疗，如何更好地控制其颅内病灶和预防脑转移的发生，以保障脑转移患者的用药安全，提升患者整体治疗疗效等均是目前尚待解决的热点问题。

基于以上五项未被满足的临床需求，本团队发现目前尚缺乏头对头的随机对照临床研究，以直接比较不同的新一代ALK-TKI在晚期ALK阳性NSCLC一线治疗中的疗效差异。因此，为探寻更多临床证据，本团队进行了该项研究。在筹备此项荟萃分析过程中，团队首先进行了文献背景调研。调研发现，在既往发表的网络荟萃分析（NMA）分析中，在一线（未经ALK-TKI治疗）情况下，ALK-TKI治疗可能会为全球和亚洲患者带来不同的预后[6]。其中在PFS方面，洛拉替尼已被证明对全球患者的疗效最好，其次是阿来替尼和布格替尼[6]。而对于亚洲患者，阿来替尼与其他ALK-TKI相比，能带来更大的PFS获益[6]。然而，最近发表的伊鲁阿克III期注册临床INSIPRE研究并未被包括在最新的NMA分析中。因此，本研究团队进行该项系统综述和NMA，以比较伊鲁阿克和其他ALK-TKI对亚洲ALK-TKI初治的晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效，以期为临床实践提供指导。

褚倩教授：本项系统评价和网状荟萃分析在PubMed、Embase、Cochrane Library、谷歌和百度上针对截至2023年12月26日已发表的文章或会议摘要进行系统检索。在ALK抑制剂初治的ALK阳性晚期NSCLC亚洲患者中，报告了独立审查委员会评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）或疾病控制率（DCR）结果的随机对照试验（RCTs）符合纳入NMA的条件，使用Cochrane偏倚风险2工具评估偏倚风险。采用贝叶斯固定效应模型进行直接和间接的两两比较。根据研究数据制作出各个ALK-TKI的累积排序概率图并计算其累积排序概率图下面积（SUCRA）。SUCRA为汇总累积排序概率的指标，SUCRA的值介于0与1之间，当 SUCRA为1时提示干预措施绝对有效，而为0时则提示干预措施绝对无效 。根据SUCRA值的大小可进行干预措施优劣的排序，SUCRA越大，表明疗效越好。目前，本研究已在PROSPERO注册（CRD42024555299）。

本研究共纳入8项随机对照临床研究，共包含1477例ALK阳性晚期NSCLC，这些亚洲患者使用了克唑替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼、依奉阿克、伊鲁阿克和洛拉替尼，共7种ALK-TKI。分析结果显示[7]，独立评审委员会（IRC）评估的PFS，两两比较显示新一代ALK-TKI在亚洲人群中的疗效显著优于克唑替尼。然而，在新一代ALK-TKI之间并没有发生显著性差异。

在IRC评估的PFS排序中，伊鲁阿克SUCRA最大（74.0%）。因此，伊鲁阿克在亚洲人群中的PFS（IRC评估）获益可能更好，其次是布格替尼、恩沙替尼、洛拉替尼和阿来替尼（SUCRAs：69.1%、63.7%、54.8%和54.8%）。

有6项研究报告了ORR和DCR的结果。阿来替尼、依奉阿克和洛拉替尼的ORR明显优于克唑替尼的ORR，ORs分别为3.00（95%CrI:1.22-8.24）、1.86 (95% CrI:1.04-3.39)，和2.68（95%CrI: 1.22-6.09）。在其他治疗药物的两两比较中未发现显著性差异。新一代ALK抑制剂（布格替尼除外）的DCR均高于克唑替尼，但所有差异均无统计学意义。

由于数据不足，本研究未对总生存期（OS）进行分析。作为替代终点，PFS与OS的相关性较好，而ORR缺乏替代OS的有效性[8]。因此，带来最佳PFS获益的伊鲁阿克可能对亚洲人有更好的疗效。

综上，本项系统综述和NMA结果表明，与其他新一代ALK抑制剂相比，伊鲁阿克可能会为初治ALK阳性NSCLC的亚洲患者带来更好的PFS获益。

褚倩教授：如上所述，既往的NMA表明，新一代ALK抑制剂的疗效均优于一代克唑替尼。但最新上市的ALK-TKI伊鲁阿克和依奉阿克并未被纳入其中。2023世界肺癌大会（ WCLC）上，新一代ALK-TKI伊鲁阿克对比克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的III期头对头INSPIRE研究首次报告了期中分析结果。数据显示[9]，伊鲁阿克组和克唑替尼组的中位PFS分别为27.7和14.6个月，PFS HR为0.34（P<0.0001）。

2024欧洲肿瘤内科学（ESMO）年会上，INSPIRE研究更新分析数据显示[10]，伊鲁阿克组和克唑替尼组经中心实验室确认ALK阳性NSCLC患者中IRC评估的PFS分别为45.9个月（28.32-NE）和14.6个月（11.07-16.53），HR为0.29（0.199-0.430）。这意味着相较于克唑替尼，伊鲁阿克可显著推迟NSCLC患者的疾病进展风险，使患者的疾病进展或死亡风险下降71%。此外，伊鲁阿克组和克唑替尼组的36个月总生存期（OS）率分别为81.3%和75.8%。除了中位PFS和OS数据的亮眼表现外，伊鲁阿克在颅内抗肿瘤活性方面也展现出了强大的实力。更新的INSPIRE研究结果IRC评估显示[10]，伊鲁阿克的强入脑性可使基线脑转移患者疾病进展或死亡的风险降低79%，即基线中枢神经系统（CNS）转移患者的中位PFS分别为26.3个月（18.27-NE）和11.0个月（7.46-14.72），HR为0.22（0.103-0.449）。

鉴于此，本项系统性评价和网状荟萃分析将INSPIRE研究结果纳入其中，再次印证在众多ALK-TKI药物中，我国自主研发的创新药物伊鲁阿克或可成为ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗的优选！

该项系统综述为临床医生提供了全面的治疗信息和数据分析，对提升我国ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗水平，改善患者预后以及推动相关领域的临床研究和实践发展具有重要意义。随着多种ALK-TKI相继纳入国家医保目录，ALK-TKI成为我国ALK阳性NSCLC患者能够负担得起的治疗药物，为此类患者未来实现“慢病化管理”提供了新的思路和方法。