【放免新式利】赵路军教授：放免联合为ES-SCLC带来新选择，助力临床患者更优获益

赵路军教授：放疗是小细胞肺癌（SCLC）治疗中不可或缺的、经典治疗手段。放疗在局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）中都具有重要治疗地位，同步放化疗是不可手术LS-SCLC的标准治疗方案。在免疫治疗时代，多项研究证实了PD-1/PD-L1单抗联合化疗的疗效，使得免疫治疗成为ES-SCLC的一线标准治疗方案，随着临床研究的深入开展，目前有包括放免联合的多种新型模式不断出现。 

从机制角度，放免具有较好的协同增效作用：放疗杀死肿瘤细胞后，促进抗原释放，增加免疫原性，增加肿瘤局部免疫微环境的T细胞浸润，重塑免疫微环境，并能促进炎症因子的释放。另一方面，免疫治疗本身可阻止放疗引起的免疫抑制作用，改善缺氧，增加放疗敏感性。然而，个体患者应采取何种放免联合模式，能达到更好的疗效，需要更多的探索。

近期，有多种值得关注的研究陆续发表，研究结果提示了放免联合在不同阶段SCLC中的治疗潜力。例如今年WCLC大会上的一项II期研究显示出，放免联合在局限期小细胞肺癌中具有良好的结果。入组患者接受卡瑞利珠单抗联合化疗序贯同步放化和卡瑞利珠单抗巩固治疗，或仅接受标准放化疗。结果显示，免疫治疗加入放疗未明显增加不良反应，且在PFS方面显示出优势，1年PFS率从44.4%提高到54.5%。

在ES-SCLC治疗领域，于金明院士团队牵头开展的一项II期研究在eClinical Medicine全文发表，该研究的创新之处在于首度探索了免疫（阿得贝利单抗）联合化疗序贯胸部放疗一线治疗ES-SCLC的有效性和安全性。研究共纳入67例初治ES-SCLC，中位随访17.7个月时，所有患者确认的ORR达71.6%，4%的患者达到完全缓解（CR），中位缓解持续时间（DoR）为8.2个月。所有患者的中位PFS为10.1个月，1年PFS率为39.0%，其中接受和未接受胸部放疗患者的中位PFS分别为11.3个月、4.1个月。所有患者的中位OS达21.4个月，1年和2年OS率分别为74.1%和39.7%；其中接受和未接受胸部放疗患者的中位OS分别为22.9个月、13.4个月。目前免疫联合化疗治疗ES-SCLC的中位OS约为12-15个月，该研究将放疗加入免疫治疗后的中位OS达到23个月，数值上有明显的提升。

放免联合的毒副作用是临床医生关心的问题，在这项研究中，≥3级的治疗相关不良事件（TRAE）发生率为58%，接受胸部放疗的患者≥3级TRAE发生率更高（62% vs. 50%）。但研究仅报告了2例严重肺炎，没有观察到治疗相关死亡或非预期的不良反应。总体可见，研究结果显示出可控的安全性。相比而言，我国自主研发的PD-L1单抗阿得贝利单抗联合放疗显示出良好的耐受性，原因在于其独特的结构优势。阿得贝利单抗采用不同于以往PD-L1抑制剂的创新结构，选择了分子链区较短、抗体功能更加纯净，与FcγR结合能力较弱的IgG4抗体类型。同时通过对Fc段234A/235A的定点突变改造，阿得贝利单抗进一步降低了与FcγR的结合能力，消除了抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）效应，降低了抗体依赖性细胞因子释放效应，最终减少了免疫相关的不良反应的发生。

总体而言，以上研究结果提示，不同的放免联合模式在SCLC中均具有良好的应用潜力，期待未来更多的研究结果。

赵路军教授：近期的学术会议上有数项放疗联合领域的研究公布结果。2024 ESMO大会上，ASTRUM-LC01研究纳入诱导化疗序贯同步放化疗后未进展患者，并评估了患者后续接受PD-1抑制剂免疫巩固治疗的疗效和安全性。结果显示出初步良好的疗效和可控的安全性。2024 ASTRO大会上III期AIGLU005 NRG-LU005研究公布二次中期分析结果。研究纳入既往接受过诱导化疗的患者，按1:1随机分组接受同步放化疗或同步放化疗＋阿替利珠单抗。这项研究将免疫治疗前提至同步放化疗期间，但研究结果令人失望，试验组无明显生存获益。局部晚期NSCLC领域的PACIFIC-2研究同样为阴性结果，该研究也将同步放化疗与免疫治疗同时应用。两项研究结果提示，临床研究和临床实践中需要慎重考虑同步放化疗期间加入免疫疗法。期待更多研究结果的公布，以进一步明确放免联合的疗效和模式。

总体而言，免疫与放疗的联合应用还需要更多的探索。从目前结果来看，免疫与放化疗需要“错峰”进行，同步进行可能影响患者获益，并导致更多的毒副作用，临床上还应根据患者情况进行个体化治疗。

赵路军教授：此共识涉及到不可切除的非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中ES-SCLC相关内容有治疗模式、毒副作用的处理和预防三方面内容。专家共识12：对于接受免疫联合化疗治疗有效的ES-SCLC患者，在评估获益风险比的前提下可考虑接受胸部放疗。放疗剂量推荐30Gy/10次，剂量可根据患者的靶区大小、肿瘤负荷、一般情况等综合判断进行调整。一般建议放疗在免疫联合化疗诱导治疗结束之后进行。需要指出，临床实践中，在化免联合诱导治疗后，免疫巩固治疗前进行放疗，是比较合适的模式，此时肿瘤已经缩小，也不会影响后续巩固免疫治疗的应用。专家共识15：免疫检查点抑制剂和胸部放疗联合使用可能增加肺损伤的风险，建议积极评估患者的危险因素；同时优化放疗计划，尽量降低对正常肺组织的损伤。需要指出的是，若患者有明显的间质性肺病、亚临床间质性肺病，可能会显著增加放免联合应用的风险。专家共识17：接受免疫联合放疗的肺癌患者在治疗开始前应进行心血管风险评估。实施放疗时侧重于减少癌症治疗期间心脏和心血管亚结构的辐射暴露，且谨慎选择照射范围、照射剂量及放疗技术。需要强调的是，要减少放疗对心脏和心血管亚结构的照射，因放射线会增加心脏或心血管损伤风险；放射线也会照射到心脏血液血管里的淋巴细胞，使免疫细胞受到影响，从而影响免疫治疗的疗效，因此需要谨慎考虑照射范围、反射剂量、放疗技术等。

目前在ES-SCLC领域仅有少量关于放免联合模式的研究数据，大样本量研究更少。此项共识中，专家组收集了相关数据，经过讨论、投票，权衡风险和获益，最终一致认可免疫联合化疗序贯胸部放疗的模式。目前的研究结果提示，这种联合模式可提高疗效，且能较好地控制毒副作用。此共识将推动临床实践中更多符合条件的ES-SCLC接受放免联合化疗，进而提高患者生存获益。另一方面也将推动更多研究的开展，积累循证医学证据，为放免联合的应用提供更多参考数据和治疗选择。

总体而言，免疫联合化疗序贯胸部放疗是一种新型的治疗模式，期待这种联合模式在真实世界研究中造福患者；更多结果能进一步验证这种联合模式的有效性和安全性。关于安全性问题，此次共识专门针对肺损伤、心血管损伤等方面提出了管理方案，并提出了治疗前、治疗过程中的安全管理建议，这些建议将帮助临床医生更安全的开展放免联合治疗，做好安全管理，保障ES-SCLC的临床获益。

在小细胞肺癌免疫治疗时代，放化疗与免疫的联合成为了新的研究方向，成功的联合模式有望改善小细胞肺癌患者的预后，并带来新的治疗选择。阿得贝利单抗是国内自主研发的PD-L1抑制剂，采用了独特结构设计，安全性更优，为进一步开展联合治疗策略提供了基础保障。于金明院士团队开展的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗序贯放疗治疗ES-SCLC的新型模式已取得初步优异结果，期待未来大型临床研究进一步证实这种联合模式的有效性和安全性。在小细胞肺癌放免联合领域，期待未来能有丰富的循证医学证据，为广大小细胞肺癌带来新希望。