MET通路异常被认为是继EGFR、ALK之后非小细胞肺癌（NSCLC）又一重要治疗靶点。2024年针对MET通路异常的靶向治疗研究不断更新，众多MET相关重磅研究结果相继公布，引领着临床实践变革，也引发了肿瘤领域专家同仁的广泛关注。本期我们特邀河南省肿瘤医院王启鸣教授对2024年MET异常NSCLC诊疗新进展进行精彩点评，以飨读者。
河南省肿瘤医院
河南省医学科学院肿瘤研究所所长，河南省肿瘤医院呼吸内科主任
美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授
美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员
国家卫生健康突出贡献中青年专家，国务院特殊津贴专家
国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家
全国第四届“白求恩式好医生”，“白求恩式好医生”奖章获得者
中原名医，河南省政府特殊津贴专家、河南省优秀省管专家
河南省肺癌诊疗中心主任、河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会 主委
河南省医学会肿瘤医学分会候任主任委员
Cancer、 Annals of Oncology等40个SCI期刊审稿人《中华医学杂志》、《中华肿瘤杂志》、《Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine》编委
一、METex14跳突：高选择性MET-TKI精准发力，彰显抗癌实力
METex14跳突在NSCLC中的发生率大约为0.9%~4%。研究提示，METex14跳突NSCLC患者具有高侵袭性、预后不良等特点，而且对于化疗、免疫治疗和非高选择性TKI的敏感性不高，整体生存获益十分有限1。此外，约40%的METex14跳突NSCLC患者会发生脑转移，预后较差。特泊替尼是全球首个获批上市的高选择性MET-TKI，具有精准强效、安全可控等优点。随后众多的高选择性MET-TKI的获批上市一同开启了METex14跳突NSCLC治疗新篇章。
VISION研究亚洲患者数据2
近期特泊替尼的VISION研究更新了亚洲亚组数据，该研究共纳入106例液体活检或组织活检确认的METex14跳突亚洲患者。其中初治患者ORR为64.0%，经治患者ORR为50.0%，均为IRC确定的部分缓解（PR）。这表明，无论患者的基线特征如何，特泊替尼均显示出相对一致的疗效。在所有治疗线中，IRC评估的初治患者总体中位持续反应时间mDOR为20.7个月，经治患者为12.1个月。IRC评估的初治患者中位无进展生存期（mPFS）为16.5个月，经治患者为12.1个月；初治患者中位总生存期（mOS）为32.7个月，经治患者为23.7个月。生活质量评估显示患者咳嗽、胸痛和呼吸困难在治疗第12周时有所改善；生活质量评分显示患者生活质量保持稳定。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为39.6%，大多不良事件轻度且可控。VISION研究是迄今为止规模最大的针对METex14跳跃NSCLC患者的临床试验，证实了特泊替尼在亚洲患者中的显著疗效和良好的耐受性。
GEOMETRY mono-1研究3
GEOMETRY mono-1研究于2024年更新了卡马替尼治疗METex14跳突患者最终的随访结果。在初治患者中，ORR为68%，在经治患者中，ORR为44%，初治患者和经治患者中位缓解时间分别为16.6个月和9.7个月，从生存结果而言，初治患者的中位PFS12.5个月，经治患者为5.5个月。初治患者中位OS21.4个月；经治患者的中位OS为16.8个月，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为53.1%。
二、 MET扩增：MET-TKI联合EGFR-TKI疗法点亮患者生存希望
MET扩增可分为原发性和继发性，继发性扩增是导致EGFR突变NSCLC患者TKI耐药最常见的耐药机制之一4。此外众多研究显示MET原发扩增会显著降低EGFR突变患者对EGFR抑制剂的治疗敏感性，而且极有可能是介导众多患者在接受一线EGFR抑制剂单药治疗时产生原发性耐药的关键机制5-6。因此如何进一步提升此类患者生存获益，找到克服耐药的治疗策略来改善预后成为众多肺癌工作者所关注的重点问题之一。近年来多项研究显示在EGFR-TKI基础上联合MET-TKI靶向药物进行双靶治疗或可发挥协同抗肿瘤作用。
INSIGHT 2研究7
近期于Lancet Oncology发表的INSIGHT 2研究旨在评估特泊替尼联合奥希替尼用于治疗一线奥希替尼耐药后继发MET扩增NSCLC患者的疗效和安全性。研究显示在主要疗效分析人群 (n=98) 中，特泊替尼联合奥希替尼治疗的确认ORR达到50.0% 。其中 77例（79%）患者可观察到不同程度的肿瘤缩小，49例（50%）患者达到PR。特泊替尼联合奥希替尼治疗mDoR 为8.5个月，中位PFS为5.6个月；中位OS为17.8个月。亚洲人群ORR为59.6%，中位PFS为6.9个月；中位OS为19.8个月8。特泊替尼联合奥希替尼在脑转移患者中也表现出良好的颅内活性。主要分析集中有24例患者基线伴脑转移，其中7例患者的脑部病灶作为靶病灶。IRC确认的颅内ORR为29.2% ，其中6例 (25%) 患者达到CR。颅内DCR为79.2%，中位颅内PFS为7.8个月。在安全性方面，≥3级TRAEs发生率为34.4%，特泊替尼联合奥希替尼的耐受性总体良好。
FLOWERS研究9
FLOWERS研究评估了赛沃替尼联合奥希替尼一线治疗原发MET扩增/过表达合并EGFR突变阳性晚期NSCLC的疗效和安全性。根据研究者评估，奥希替尼单药组（n=23）和赛沃替尼联合奥希替尼联合治疗组（n=21）确认ORR分别为60.9%和90.5%，两组DCR分别为87%和95.2%，DoR尚未成熟。奥希替尼单药组和联合治疗组中位PFS分别为9.3个月和19.6个月，1年PFS率分别为49.0%和65.5%，事后分析显示，与奥希替尼单药组相比，联合治疗组患者疾病进展和死亡风险降低达41%。安全性方面，奥希替尼单药组≥3级TRAE发生率为17.4%，联合赛沃替尼治疗组为57.1%。
三、MET蛋白过表达: ADC药物再添新证，有望重塑治疗格局
研究显示EGFR-TKI经治的EGFR突变的晚期NSCLC中患者中c-Met蛋白过表达的发生率为30.4%～37.0%10。大约 25% 的EGFR 野生型非鳞状NSCLC 患者的肿瘤过度表达 c-Met 蛋白，这可能与患者预后不良相关11。ADC药物的出现为这类患者的治疗提供了一种新策略，为患者带来新希望。
LUMINOSITY研究12
LUMINOSITY试验是旨在确定ADC药物Teliso-V作为二线或三线单药治疗c-Met过表达NSCLC最佳目标人群的II期研究。试验中c-Met蛋白过表达被定义为超过25%肿瘤细胞具有3+以上染色强度，具体细分为高表达（≥50%）和中度表达（25%-<50%）。研究的主要评估指标为ORR。数据显示，共有172例c-Met过表达且EGFR野生型的非鳞状NSCLC患者接受了至少一剂Teliso-V治疗，其中57例为亚洲患者。在亚洲人群中，c-Met高表达患者的ORR为46.2%，c-Met中度表达患者的ORR为22.7%，总体ORR为35.4%；对应的mDOR分别为6.9个月、8.3个月，而总体队列为6.9个月。最常见的不良事件包括低白蛋白血症（32%）、周围感觉神经病变（23%）和肺炎（21%）。
ABBV-400的 I 期临床研究13
ABBV-400是一种由靶向c-Met的单克隆抗体telisotuzumab与新型拓扑异构酶1抑制剂载荷偶联而成的ADC药物。2024 ESMO大会首次公布了I期临床研究结果。本项研究入组了经治疗后仍进展的 EGFR 野生型非鳞NSCLC患者。研究共纳入48名患者结果显示：ORR 为 48%，mPFS为6.9个月，且在 c-MET 高表达人群的ORR可达77.8%。入组患者均出现了治疗期间发生的不良事件（TEAE），其中≥3级的TEAE发生率63%，最常见的TEAE为骨髓抑制（65%）和胃肠道反应（60%）。间质性肺病/肺炎发生率为 6%。10% 的患者因TEAE停药，33% 的患者经历了剂量减量。
总结
MET通路异常是NSCLC重要的致癌驱动因素之一，也是有效的治疗靶点。随着对肿瘤驱动因素的研究深入，更多关于MET通路异常的可能性有待进一步挖掘。如新型药物有望进一步解决MET-TKI耐药问题，双靶治疗和ADC药物或许会重塑EGFR突变患者的治疗格局等。期待未来在MET治疗领域开展更充分的探索，进一步优化现有的治疗策略，更好地指导临床实践。
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