本文将分享一例INO用于治疗移植后复发难治性Ph+ B-ALL临床实践案例。该患者首次诊断为Ph+ B-ALL患者，经历了标准化疗+TKI治疗，及造血干细胞移植（HSCT）后约1年复发，随后接受了INO和TKI联合治疗，不仅骨髓形态学达完全缓解（CR），而且在治疗期间患者副作用少、感染率低，后续顺利桥接Allo-HSCT，治疗过程中未发生VOD，有望实现长期生存。
病史梳理
基本信息：男性，43岁。
主诉：间断发热、乏力1周。
现病史：患者1年余前因间断发热、乏力伴皮肤出血入院，诊断为Ph+急性淋巴细胞白血病（common B型）。1个疗程VDP+伊马替尼化疗后达CR，再次予以CAM-VD 1个疗程、VP 1个疗程后进行auto-HSCT，服用达沙替尼1年后停药。期间多次于门诊规律随诊及复查，骨髓形态、流式MRD、BCR-ABL P190均阴性。1周前出现发热、乏力，复查骨髓形态示为ALL移植后，原始淋巴细胞比例增高（29.5%）骨髓象。
既往史、个人史、婚育史及家族史均无特殊。
检查：
症状体征：入院时有发热、乏力。
体格检查：神志清，贫血貌，两肺呼吸音粗，心律齐，腹软，无压痛，肝脾肋下未触及肿大。
血常规：WBC 8.47×109/L，中性粒细胞（ANC）0.32×109/L，HGB 111 g/L，PLT 19×109/L。
骨髓细胞形态：原始淋巴细胞占29.5%。
流式MRD：异常B淋巴母细胞占有核细胞的7.41%。
染色体核型：46，XY。
融合基因筛查：BCR/ABL p190定量111.09%。
诊断：Ph+ B-ALL自体造血干细胞移植后复发
治疗过程
行INO 1mg（0.6mg/m2）d4/d10+奥雷巴替尼（40mg qod d1-28）治疗。INO治疗2周期后，停药4周，同时口服熊去氧胆酸预防VOD。
第24天血液学监测：骨髓形态学CR，FACS-MRD:（-），BCR-ABL P190融合基因阴性。
第45天血液学监测：骨髓形态学CR，MRD（-），BCR:ABLP190 阴性，基因分型-WT1定量检测: 1.23%。
治疗期间无明显血象抑制及感染发热，血常规指标、肝功能指标、体温、心率、体重等均在正常可控水平。
后续顺利桥接HSCT治疗，治疗过程中患者未出现VOD。目前随访中，患者持续缓解，一般情况良好。
图1. 应用INO期间血小板及中性粒细胞变化
图2. 移植后体温及心率变化
图3. 治疗期间患者肝功能监测（总胆红素）
图4. 治疗期间患者肝功能监测（AST、ALT）
图5. 治疗期间患者体重变化
治疗心得
成人Ph+ ALL患者治疗一直是临床上的难点，尤其是在患者经历初次治疗后出现复发，治疗难度显著增加，预后往往较差。该病例中的43岁男性患者，尽管经过标准化疗、TKI，及接受HSCT后达到骨髓形态学CR，但在约一年后仍出现了复发，后续治疗策略制定无疑是一次严峻的考验。
疗效优异：INO治疗取得高缓解率，桥接HSCT有望实现长生存
对于移植后复发难治性Ph+ B-ALL患者该怎么治疗？2024 NCCN指南指出，INO联合TKI药物是可选治疗方案之一。
在我国，INO也早在2021年获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于复发性或难治性前体B-ALL成年患者。
图6. NCCN指南推荐
INO是一种靶向CD22的抗体药物偶联物（ADC），既往多项临床研究及真实世界数据提供了充分的循证医学证据，证实INO在复发难治性B-ALL患者中强劲的疗效，为后续桥接HSCT治疗创造条件。
其经典III期INO-VATE研究[1]，是一项全球、开放标签、随机对照临床试验，共入组326例复发/难治性B-ALL患者，1:1随机分为INO组和标准化疗组。
研究结果显示，INO治疗组（164例）中有80.7%的患者获得CR或CR伴不完全血液学缓解（CRi），明显优于传统化疗的缓解率（29.4%），且78.4%的患者获得MRD阴性。
DoR、中位PFS、中位OS相比标准化疗组也明显更长（DoR：5.4个月 vs. 4.2个月；中位PFS：5.0个月 vs. 1.7个月；中位OS：7.7 个月 vs. 6.2个月）。
在INO治疗组中，有42.7%的患者接受HSCT，而传统化疗组仅11.1%患者有条件进行HSCT。
综合INO-VATE和早期的Ⅰ/Ⅱ期1010研究，共101例患者在INO治疗后接受了HSCT，2年OS率达41.4%[2]。
此外，多项真实世界研究数据显示复发难治性B-ALL应用INO治疗后的CR率大约为62.4%～80.0%[3-5]，缓解率可观。2021年欧洲血液学协会（EHA）年会上，报道了一项在英国开展的多中心、回顾性、真实世界的队列研究，结果亦显示，奥加伊妥珠单抗治疗组中，69%的患者获得CR，mOS达11.7月，后续接受HSCT的患者mOS显著优于未接受移植术的患者（22.8个月 vs. 6.6 个月），且用于首次挽救治疗获益更优（mOS 12.3个月vs. 4.9个月）[6]。
另一项回顾性研究也报道了INO作为复发难治性B-ALL移植前桥接治疗，INO组共纳入16例患者，结果显示CR率为94%，其中67%的CR患者达到MRD阴性；80%患者可接受HSCT，移植后1年OS率达58%[7]，有望实现长期生存。
在该病例中，由于患者为Ph+，并考虑到奥雷巴替尼在我国已纳入医保，可及性高。复发后的治疗，选择了INO联合奥雷巴替尼治疗。不到一个月，骨髓形态学达CR，FACS-MRD、BCR-ABL P190融合基因均显示阴性，展现了INO治疗的高缓解率，在Ph+患者中同样疗效可观，为后续进行桥接HSCT创造了有利条件，且经HSCT治疗后，患者生存获益显著。
不良反应可控：INO耐受性良好，为患者治疗安全保驾护航
INO的临床应用：剂量调整后的两剂疗法同样疗效显著
小结
总之，INO为需要桥接移植的复发难治性Ph+ B-ALL患者提供了一种新的、有效的治疗选择。它不仅在疗效上表现出色，为患者提供更多HSCT治疗的机会，从而实现长期生存；且INO耐受性良好，通过预处理等措施，最大程度保障患者治疗的安全性。随着更多研究的开展和临床经验的积累，INO有望成为改善此类患者预后的重要治疗手段。
长按识别二维码参与“案例解读”！
长按识别二维码参与“互动问答”！
参考文献：
[1]Kantarjian HM， DeAngelo DJ， Stelljes M， et al. INOtuzumab ozogamicin versus standard of care in relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia: final report and long-term survival follow-up from the randomized， phase 3 INO-VATE study. Cancer. 2019; 125（14）: 2474-2487.
[2]Kantarjian HM,DeAngelo DJ,Stelljes M,et al.Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia[J].N Engl J Med,2016,375（8）:740-753.
[3]Badar T,Szabo A,Wadleigh M,et al.Real-World Outcomes of Adult B-Cell Acute Lymphocytic Leukemia Patients Treated With Inotuzumab Ozogamicin[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk,2020,20（8）:556-560.e552.
[4]Jabbour E,Sasaki K,Short NJ,et al.Long-term follow-up of salvage therapy using a combination of inotuzumab ozogamicin and mini-hyper-CVD with or without blinatumomab in relapsed/refractory Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia[J].Cancer,2021,127（12）:2025-2038.
[5]Kantarjian H,Haddad FG,Jain N,et al.Results of salvage therapy with mini-hyper-CVD and inotuzumab ozogamicin with or without blinatumomab in pre-B acute lymphoblastic leukemia[J].J Hematol Oncol,2023,16（1）:44.
[6]Marks D et al. EHA 2021. Poster presentation. Abstract EP371.
[7]Stelmach P,Wethmar K,Groth C,et al.Blinatumomab or Inotuzumab Ozogamicin as Bridge to Allogeneic Stem Cell Transplantation for Relapsed or Refractory B-lineage Acute Lymphoblastic Leukemia:A Retrospective Single-Center Analysis[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk,2020,20（10）:e724-e733.
[8]注射用INO说明书
[9]Cahill K,Alban J,Mortel M,et al.Low incidence of hepatic veno-occlusive disease（VOD） in patients with B-cell acute lymphoblastic leukemia（B-ALL） treated with inotuzumab ozogamicin（INO） followed by allogeneic stem cell transplantation（allo-SCT）[C].2021 ASCO Annual Meeting,2021.
[10]安丽红,赵德峰,侯瑞峰,关欢欢,闫红,林跃辉,童春容,吴彤,刘双又.剂量调整后的奥加伊妥珠单抗两剂疗法治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病的疗效分析[J].中华血液学杂志,2023,44（11）:911-916
