漫长的告别 | 我们离早期乳腺癌“去蒽环”辅助治疗还有多远？

在过去的50多年里，随着蒽环类药物、紫杉类药物的化疗方案不断更新迭代，辅助化疗已显著改善早期乳腺癌患者的预后，降低了复发率和癌症相关死亡率^[1,2]。

乳腺癌的化疗药物种类多样，包括：蒽环类、紫杉类、铂类以及5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、艾立布林等。

而蒽环类药物主要包括：多柔比星（阿霉素）、表柔比星（表阿霉素）、吡柔比星（吡喃阿霉素）、脂质体多柔比星（脂质体阿霉素）等。

20世纪80年代，蒽环类药物以其卓越的疗效成为乳腺癌术后辅助化疗的里程碑，然而它也伴随着一系列副作用，包括特殊的心脏毒性等^[3]，尤其是长期应用后可能增加患者罹患骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（AML）的风险^[4]。这些副作用限制了蒽环类药物在某些患者群体中的使用，“去蒽环”成为备受关注的问题。

图1. 来源：摄图网

近年来，多项研究探讨了不同化疗药物组合在乳腺癌辅助治疗中的应用效果，但关于蒽环类药物在早期乳腺癌中的获益仍存在争议。

2017年，丹麦乳腺癌协作组（DBCG）首次报告了DBCG 07-READ试验的初步结果^[5]。该试验纳入了TOP2A正常型且淋巴结阳性或高危淋巴结阴性的早期乳腺癌患者，旨在比较含蒽环类药物的方案（3周期表柔比星+环磷酰胺序贯3周期多西他赛，简称EC-D）与不含蒽环类药物的方案（6周期多西他赛+环磷酰胺，简称DC）的疗效与安全性。

初步5年结果显示，两组在无病生存期（DFS；HR：1.00）、无远处转移生存期（DDFS；HR：1.12）或死亡率（HR，1.15）方面无显著差异，EC-D方案并未显示出总体优势，且EC-D方案毒性更高，包括更高级别的口腔炎、肌痛或关节痛、呕吐、恶心和疲劳。

近期，DBCG 07-READ试验的10年随访数据的最终分析在线发表于国际知名期刊Journal of Clinical Oncology杂志（IF：42.1）^[6]。

结果显示，EC-D组的10年DFS率为79.0%（95% CI，76.4-81.6），而DC组为75.6%（95% CI，72.9-78.4）（调整后的HR，0.83[95% CI，0.69-0.99]；P=0.04）。EC-D组和DC组的10年累计DDFS也存在显著差异（17.0% vs 19.9%）。然而，死亡率方面仍然无显著差异，EC-D组和DC组的10年总生存期（OS）率分别为88.8%和87.3%（图2）。

图2. (A)DDFS的累积发生率；(B)DFS的Kaplan-Meier曲线；(C)OS的Kaplan-Meier曲线；来源：参考文献[6]

可见，EC-D方案在改善DFS和DDFS方面显著优于DC方案，基于蒽环类药物的辅助化疗显著降低了乳腺癌复发，然而，对全因死亡率没有显著影响，在OS方面，两组之间未观察到显著差异。

在亚组分析中，EC-D方案在某些特定亚组患者中显示出更好的疗效。例如，在HR阳性、HER2正常、Ki-67高表达以及绝经后妇女中，EC-D方案在降低乳腺癌复发风险方面表现出优势。然而，这些亚组分析的结果应谨慎解释，因为它们可能是探索性的，并且样本量有限。

此外，READ试验的结果显示，在TOP2A正常的乳腺癌患者中，无论TOP2A表达范围如何，使用蒽环类药物的结果都相当。这表明，对于TOP2A正常的患者，蒽环类药物的使用可能并非必需。

安全性方面，值得注意的是，EC-D组10年心力衰竭累积风险为 2.1%，而DC组为1.1%（图2）。明确描述的心脏危险因素包括高胆固醇血症和肥胖，与化疗相关的心力衰竭有关，因此可以对心肌病进行个体化风险评估。

此外，EC-D组的10年AML发病率较低（0.2%），而DC组为0.1%，与荟萃分析一致，即每700名接受治疗的患者增加1例AML病例。

图3. 两组的心力衰竭累积风险；来源：参考文献[6]

DBCG 07-READ试验的结果引人深思，临床医生在制定治疗决策时应如何权衡疗效与安全性？对于早期乳腺癌辅助治疗到底要不要“去蒽环”？还是一个充满争议的话题。

近日，同样发表于Journal of Clinical Oncology杂志上的一篇文章对此做出了评论^[4]。文章指出，“以蒽环类药物为基础的化疗时代正在逐渐消逝，它正开始漫长的告别”。

对于大多数解剖学分期为I期或II期、基因组风险较低的HR阳性乳腺癌，由于内分泌治疗和其他非化疗方法的进步，化疗的必要性已经大大降低。

而早期HER2阳性乳腺癌患者，使用不含蒽环类药物，但包含曲妥珠单抗和/或帕妥珠单抗的其他化疗方案也可以达到良好的治疗效果。

此外，随着剂量密集或剂量增强的非蒽环类化疗、基于新辅助化疗的个体化治疗，以及抗HER2药物、免疫检查点抑制剂、卵巢抑制和CDK4/6抑制剂等新型治疗方法的出现，许多中或高风险乳腺癌的复发风险已经降低，使得蒽环类化疗的获益变得有限。

那么，时至2024年，哪些患者仍然需要基于蒽环类药物的辅助化疗？尽管蒽环类药物的副作用令人担忧，但在某些特定情况下，仍然具有重要的治疗价值。

《中国蒽环类药物治疗乳腺癌专家共识（2021版）》^[3]指出，基于大量的临床研究数据，在HER2阴性乳腺癌患者辅助治疗中谈完全“去蒽环”还为时尚早，蒽环类依旧是循证依据相对充分的基石药物。

尤其是对于早期TNBC患者，从优化治疗方案的角度来看，术后以蒽环类药物和紫杉醇化疗药物为基础的辅助治疗是主要治疗方案，而剂量密集型AC（多柔比星+环磷酰胺）/EC（表柔比星+环磷酰胺）序贯2周紫杉醇方案是目前TNBC的标准治疗方案。

在HER2阳性乳腺癌辅助治疗中，AC-TH（±P）和TCbH（±P）是任意级别HER2阳性乳腺癌辅助治疗的两大重要方案，前者循证依据相对充分。而对于低危的、淋巴结阴性、不能耐受蒽环类药物的患者，可以尝试TCbHP甚至TCbH方案等“去蒽环”方案；心脏高风险患者可考虑脂质体多柔比星替代传统蒽环。

目前含蒽环类药物化疗方案的最佳疗程尚未确定，各个临床研究结果有所不同，临床医生可依据循证医学证据、复发风险高低、是否联合紫杉类药物、患者心脏基础情况等决定。

辅助化疗方案中的蒽环类药物剂量通常较晚期乳腺癌使用的剂量大，有条件情况下可密集。一般推荐首次给药剂量不低于推荐剂量的85%，后续剂量应根据患者具体情况和初始治疗后的不良反应决定是否调整，但不宜低于推荐剂量的50%。具体药物疗程、剂量及强度见表1。

表1. 乳腺癌辅助治疗常用的含蒽环类药物方案

图源：医会宝编辑部；参考文献[3]

虽然蒽环类药物由于其副作用，在早期乳腺癌治疗中的地位正逐渐受到挑战，但在特定患者中仍具有重要的治疗价值。因此，完全“去蒽环”辅助治疗还需进一步探究，积累更多研究数据。这一过程可能正在进行中，想必有朝一日，早期乳腺癌辅助治疗会实现蒽环类药物“真正的告别”。

未来的研究需更加注重个体化治疗和生物标志物指导下的精准治疗策略的发展，筛选优势人群，减少不良反应，达到患者获益最大化。同时，随着新型治疗方法的不断涌现和临床应用的不断深入，相信未来将有更多的患者能够受益于更加安全、有效的治疗方案。