三阴性乳腺癌 (TNBC）亚型约占所有乳腺癌病例的 15%-25%，其特点是侵袭性强、易发生远处转移，预后较差，且缺乏靶向治疗选择[1]。目前的治疗手段主要依赖于手术、放疗和化疗，但疗效有限，且复发率较高。超过50%的TNBC患者在3-5年内会经历复发，中位总生存期（OS）仅为10.2个月左右[2]。
戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）是第三代新型抗体药物偶联物（ADC），通过其独特的设计和作用机制，已展现出在晚期TNBC患者中的卓越疗效和安全性。本文将详细探讨SG的突破性进展，以及其在全球范围内的获批历程，揭示其为晚期TNBC患者带来的新的治疗希望。
谈一谈Trop-2表达与SG那些事儿
滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）是一种在多种实体瘤中过表达的跨膜糖蛋白，尤其在80%-90%的TNBC中高表达，与预后不良、肿瘤生长加快和较差的OS相关[3]。Trop-2在肿瘤发展中的作用包括促进肿瘤生长、侵袭和转移，由于Trop-2在肿瘤组织中的表达水平高于正常成人组织，这使得它成为癌症治疗的一个有潜力的靶点。
SG是一种靶向 Trop-2 的ADC，由人源化抗 Trop-2 单克隆抗体 hRS7 和拓扑异构酶 I 抑制剂伊立替康的活性代谢产物 SN-38 组成。SG的设计独特，通过可水解的pH敏感连接子CL2A将SN-38连接到单克隆抗体上，每个抗体分子可以连接多达8个药物分子，形成一个稳定的偶联物（图1A）[4]。
SG的作用机制包括：将药物特异性地递送到表达 Trop-2 的肿瘤细胞。hRS7 抗体识别并结合肿瘤细胞表面的 Trop-2，然后通过受体介导的胞吞作用进入肿瘤细胞。在肿瘤细胞内，CL2A 连接子在酸性环境中被水解，释放 SN-38。SN-38 与拓扑异构酶 I 结合，阻止其正常功能，导致 DNA 单链断裂和细胞凋亡。此外，SN-38 释放到细胞外后，邻近的肿瘤细胞也可能受到旁观者效应的影响，增强抗肿瘤作用（图1B）[4]。
图1. SG的结构与作用机制；图源：文献[4]
总体而言，SG在TNBC的治疗领域取得了突破性进展，它标志着ADC设计上的范式转变和重大挑战，因为大多数ADC传递的是超毒载荷（IC50值处于pM范围，且治疗指数通常较窄）。相比之下，SN-38的效价较低（IC50为nM），这使得药物与抗体的比率（DAR）得以提高，并允许采用美国食品药品监督管理局（FDA）批准的ADC中最高的临床给药方案：即在一个21天的周期内，于第1天和第8天分别给药10 mg/kg。这一方案能够避免其他ADC通常引起的副作用，如间质性肺病或肺炎[4]。
疗效与安全性俱佳——梳理SG全球获批历程
SG作为一种针对Trop-2的全球首创ADC，在mTNBC患者中的表现令人瞩目。纵观SG的TNBC适应症全球获批历程——
2020年4 月，FDA 加速批准其用于治疗既往接受过至少两种晚期治疗的转移性 TNBC 患者。加速批准基于 I/II 期试验（IMMU-132-01）优异的疗效结果，IMMU-132-01是第一个 I/II 期多中心、单臂、篮子研究，旨在评估 SG 的单药活性、安全性和耐受性，该结果显示 SG 治疗的客观缓解率（ORR）为 33.3%[5]。
2021年4 月，FDA 完全批准将 SG 用于既往接受过至少两种全身治疗的转移性 TNBC 患者，其中至少一种用于治疗转移性疾病。
2021年，SG还获得了欧洲药品管理局的上市许可，该批准基于国际、开放标签、III 期 ASCENT 试验的验证结果[6]。
2021年11月，针对亚洲TNBC患者的中国桥接研究EVER-132-001结果出炉，研究达到主要终点，亚洲患者的ORR高达38.8%，mDOR为5.59个月，mPFS为5.55个月[7]，证实具有和全球人群一致的优越疗效。 2022年6月7日，SG获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于接受过至少2种系统治疗（其中至少1种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除局部晚期或转移性TNBC成人患者。此次获批意味着这一优异药物正式进入我国的临床应用，为预后不佳的晚期TNBC患者带来新的治疗希望。
ASCENT试验最终分析：Trop-2低表达人群SG同样获益
值得一提的是，III期ASCENT临床试验的最终成果于2024年2月29日在线刊登于Journal of Clinical Oncology杂志（IF=45.3）[8]，其结果再次验证了SG治疗mTNBC的优异疗效。
研究招募了 529 例既往接受过至少二线化疗的mTNBC 患者，主要终点是 PFS。患者以 1：1 的比例随机分配到第 1 天和第 8 天 SG 10 mg/kg 治疗组，周期为 21 天，或医生选择的化疗（艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨）。本次更新报告了按 Trop-2 表达和HER2 状态分层的结局的最终疗效、次要终点分析和事后分析，并提供了更新的安全性分析。
在最终分析中，相较于TPC（n = 262），SG（n = 267）显著改善了患者的中位PFS（4.8 v 1.7个月；HR=0.41）和中位OS（11.8 v 6.9个月；HR=0.51）。这些数据证实了 SG 相对于化疗的临床获益和长期生存的潜力，加强了 SG 作为二线或更晚线 mTNBC 患者的有效治疗选择。
图2. ASCENT最终PFS和OS结果；图源：文献[8]
在安全性方面，SG的安全性与先前分析一致，治疗相关不良事件（TEAEs）导致的停药率控制在5%以下，没有治疗相关死亡的报告。这表明SG在提供显著疗效的同时，也保持了良好的耐受性。
HER2可评价人群
Trop-2可评价人群
图3. 按 H 评分评估的Trop-2表达可评价人群的mPFS和mOS结局；图源：文献[8]
小结
参考文献：
[1]Meng X, Cai Y, Chang X, Guo Y. A novel conditional survival nomogram for monitoring real-time prognosis of non-metastatic triple-negative breast cancer. Front Endocrinol (Lausanne). (2023) 14.
[2]Newton EE, Mueller LE, Treadwell SM, Morris CA, MaChado HL. Molecular targets of triple-negative breast cancer: where do we stand? Cancers. (2022) 14(3):482.
[3]Goldenberg DM, Stein R, Sharkey RM. The emergence of trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP-2) as a novel cancer target. Oncotarget. 2018;9:28989–29006.
[4]Rossi V, Turati A, Rosato A, Carpanese D. Sacituzumab govitecan in triple-negative breast cancer: from bench to bedside, and back. Front Immunol. 2024 Aug 15;15:1447280.
[5]Bardia A, Mayer IA, Vahdat LT, et al. Sacituzumab govitecan-hziy in refractory metastatic triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2019;380:741-51. 10.1056/NEJMoa1814213.
[6]Matusz-Fisher A, Tan AR. Sacituzumab govitecan and other antibody-drug conjugates targeting trophoblast cell-surface antigen 2 (Trop-2) in breast cancer. Ann Transl Med. 2022 Sep;10(18):1031.
[7]Binghe Xu, et al. 2022ESMO 248P - Sacituzumab govitecan in Chinese patients with metastatic triple-negative breast cancer who received at least two prior treatments. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S88-S121. 10.1016/annonc/annonc1040
[8]Bardia A, Rugo HS, Tolaney SM, Loirat D, Punie K, Oliveira M, Brufsky A, Kalinsky K, Cortés J, Shaughnessy JO, Diéras V, Carey LA, Gianni L, Piccart-Gebhart M, Loibl S, Yoon OK, Pan Y, Hofsess S, Phan SC, Hurvitz SA. Final Results From the Randomized Phase III ASCENT Clinical Trial in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer and Association of Outcomes by Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 and Trophoblast Cell Surface Antigen 2 Expression. J Clin Oncol. 2024 May 20;42(15):1738-1744.
