IgA 肾病（IgAN）和 IgA 血管炎肾炎（IgAVN）是儿童肾小球肾炎的常见形式，两者的发病机制类似，均可通过「四重打击」学说进行解释：1）半乳糖缺乏的 IgA1（Gd-IgA1）升高；2）抗 Gd-IgA1 IgG 自身抗体形成；3）含有 Gd-IgA1 的免疫复合物形成；4）免疫复合物沉积于肾小球导致肾损伤[1]。
含有 Gd-IgA1 的免疫复合物是疾病发病的核心，B 淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）在 Gd-IgA1 的产生中起着至关重要的作用[1]。泰它西普是一种针对 BLyS 和 APRIL 的新型重组受体-抗体融合蛋白，已有临床研究证实，泰它西普可有效减少成人 IgAN 患者的蛋白尿，且安全性良好，这与其双重靶向 BLyS/APRIL，减少 Gd-IgA1、IgA 免疫复合物水平，进而从 IgAN 发病上游阻断疾病发生发展的作用相关[2,3]。
那么，在儿童 IgAN / IgAVN 患者中，泰它西普的临床疗效和安全性如何？2024 年 12 月，复旦大学儿科医院徐虹教授和沈茜教授、中山大学附属第一医院蒋小云教授、广州妇女儿童医疗中心高霞教授、无锡市儿童医院李国民教授在 Kidney International Reports 上发表的「泰它西普加强治疗儿童难治性 IgAN/ IgAVN 疗效和安全性的研究」[1]，对上述问题进行了探索。以下是对该研究的详细解读，一起来看看吧～
研究设计
研究人群：研究于 2022 年 10 月至 2024 年 3 月在四个三级甲等医院进行，纳入年龄 < 18 岁，难治性 IgAN 或 IgAVN（定义为使用血管紧张素转化酶抑制剂[ACEI]、激素或免疫抑制剂治疗至少 6 个月，蛋白尿仍持续 > 0.5 g/1.73 m2/d，或反复发作性肉眼血尿；以及激素不耐受[激素性青光眼、激素导致的白内障等]），且估算的肾小球滤过率（eGFR）超过 45 mL/min/1.73 m2[1]。
研究方法：患者应用泰它西普作为加强治疗，根据体表面积（BSA）每周通过皮下注射一次，剂量为 80 mg 或 160 mg，同时予磺胺甲噁唑/甲氧苄啶（SMZ）预防感染。泰它西普治疗期间，维持 ACEI 或 SGLT2i 治疗，激素剂量逐渐减少[1]。
研究终点和相关指标：主要终点是 24 小时尿蛋白定量（24 h UP）和尿蛋白肌酐比值（UPCR）从基线到随访期间（第 4、12、24、36 和 48 周）的百分比变化。次要终点是 eGFR、血清白蛋白水平、免疫球蛋白水平、淋巴细胞亚群计数和不良事件（AE）发生率的变化[1]。
研究结果
研究共纳入 16 例患者（11 例 IgAN，5 例 IgAVN），平均年龄 11 岁，开始使用泰它西普前的中位病程为 21 个月。基线时，患者中位 24 h UP 为 1.83 g/1.73 m2，中位 UPCR 为 1.13 mg/mg，平均 eGFR 为 97.0 mL/min/1.73 m2，平均血清白蛋白为 35.9 g/L[1]。
主要终点：泰它西普有效降低儿童难治性 IgAN/IgAVN 患者蛋白尿水平
开始使用泰它西普 4 周后，患者蛋白尿显著减少，平均 24 h UP 较基线减少 47.62%（P < 0.01），UPCR 较基线降低 46.83%（P < 0.0001）；第 48 周，平均 24 h UP 较基线减少 79.12%（P < 0.0001），UPCR 较基线降低 78.14%（P < 0.001）。亚组分析显示，IgAN 和 IgAVN 组在治疗期间蛋白尿均逐渐减少（图 1）[1]。
图 1 泰它西普治疗期间，IgAN 组和 IgAVN 组的中位 24 h UP（a）、中位 UPCR（b）较基线的变化[1]
具体数值方面，泰它西普治疗期间，患者中位 24 h UP 从基线时的 1.83 g/1.73 m2 降至 24 周时的 0.28 g/1.73 m2（P < 0.05）；中位 UPCR 从 1.13 mg/mg 降至 36 周时的 0.27 mg/mg（P < 0.05）（图 2）[1]。
* P < 0.05，** P < 0.01，*** P < 0.001，**** P < 0.0001
图 2 泰它西普治疗期间，24 h UP（c）和 UPCR（d）的变化[1]
此外，最终随访中，10 名患者（62.5%）达到尿蛋白完全缓解[1]。
次要终点：泰它西普可稳定儿童难治性 IgAN/IgAVN 患者肾功能，提升血清白蛋白
泰它西普治疗的 48 周随访中，患者 eGFR 保持稳定，范围为 91.73～103.6 mL/min/1.73 m2，与基线 97.0 mL/min/1.73 m2 无显著差异（P = 0.95）（图 3）[1]。
图 3 泰它西普治疗期间，eGFR 的变化[1]
泰它西普治疗期间，患者血清白蛋白水平显著升高，第 12 周由 35.9 g/dL 显著升高至 39.11 g/dL（P < 0.001），第 48 周进一步升至 41.43 g/dL（P < 0.05）（图 4）[1]。
* P < 0.05，** P < 0.01，*** P < 0.001，**** P < 0.0001
图 4 泰它西普治疗期间，血清白蛋白的变化[1]
此外，泰它西普治疗期间，相较基线，血清免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）水平显著降低；CD4+ T 细胞水平未见显著差异；从第 12 周到第 48 周，CD19+ B细胞的数量明显减少[1]。
激素用量：泰它西普显著减少儿童难治性 IgAN/IgAVN 患者激素用量
接受泰它西普治疗期间，患者糖皮质激素中位剂量从基线时的 25 mg/d 下降到随访结束时的 2.5 mg/d，相对减少了 85.7%。此外，有 8 名（50%）患者完全停用糖皮质激素[1]。
安全性：泰它西普整体安全性数据良好
泰它西普治疗期间，无患者因不良反应停用泰它西普，研究期间无严重不良反应事件[1]。
结果讨论与分析
KDIGO 2024 年版《IgAN 和 IgAVN 临床治疗实践指南（征求意见稿）》中，强调了 IgAN、IgAVN 患者蛋白尿管理的重要性，并提出病因治疗的重要性，生物制剂的应用受到进一步重视[4]。
既往评估泰它西普在成人 IgAN 有效性和安全性的 II 期研究，纳入了 44 例优化支持治疗 3 个月后，尿蛋白水平仍 ≥ 0.75 g/d 的患者，24 周随访显示，泰它西普 240 mg 组患者 24 h UP 平均水平较基线下降了 49%[2]。这提示，泰它西普可能为成人 IgAN 治疗带来希望。
这项研究则首次评估了泰它西普治疗儿童难治性 IgAN 和 IgAVN 的有效性和安全性，这些患者大多数之前使用支持治疗、免疫抑制治疗，但仍存在持续性蛋白尿。研究结果表明，随着时间的推移，这些患者的蛋白尿持续改善，肾功能保持稳定，并伴有糖皮质激素日剂量的减少。终访数据显示，加用泰它西普后，62.5% 的患者在减少糖皮质激素剂量的情况下获得完全缓解[1]。
此外，泰它西普通过与 BLyS/APRIL 双靶点结合，可抑制异常 B 细胞的分化、成熟和抗体分泌。该研究中，CD19+ B 细胞数量明显减少，这可能是由于 B 细胞的转化和成熟受到影响所致，也一定程度上印证了其作用机制。考虑到这一机制，泰它西普治疗期间，定期监测免疫球蛋白水平必不可少[1]。
当然，该研究存在一定局限性，包括观察性设计、样本量小、缺乏对照组；患者基线治疗的可变性导致较难分离伴随药物的影响；缺乏证实的病理组织改善等，仍需更多研究进行证实。
研究结论
总而言之，该研究首次报道了泰它西普作为加强治疗，可有效减少儿童难治性 IgAN 和 IgAVN 患者的蛋白尿，稳定肾功能，助力激素减停，为临床提供了新的治疗选择。期待未来长期随访和更大规模的随机对照试验，验证泰它西普的疗效和安全性，并进一步探索最佳的治疗方案和剂量。
专家简介
徐虹 教授
主任医师
复旦大学附属儿科医院 原党委书记
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沈茜 教授
儿科学博士、主任医师，复旦大学教授、博士生导师
复旦大学附属儿科医院肾脏科主任，国家儿童医学中心儿科学院教师发展中心主任
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蒋小云 教授
主任医师
中山大学附属第一医院儿科科主任、儿童肾脏风湿病中心主任、 博士研究生导师
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高霞 教授
主任医师，广州医科大学教授，博士研究生导师
复旦大学儿科学博士毕业，现任广州市妇女儿童医疗中心肾内科 专科主任
中国医师学会儿科分会肾脏病学组委员
广东省药学会儿童肾脏病专委会副主任委员
广东省女医师学会肾脏病与血液净化专委会常委
广东省医学会儿科学分会肾脏风湿学组副组长
广州市医学会肾脏病分会常委
李国民 教授
医学博士 副主任医师
无锡市儿童医院肾脏风湿免疫科学科带头人兼负责人
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✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：梁家敏
项目审核：周洁
题图来源：图虫创意
参考文献
