膜性肾病（MN）是导致非糖尿病成人肾病综合征（NS）的主要原因，其免疫病理机制主要与抗磷脂酶 A2 受体（PLA2R）抗体的存在有关，涉及免疫复合物的形成和沉积，导致足细胞损伤和肾小球基底膜的破坏，进而导致蛋白尿，常进展为 NS，若持续存在，可导致肾衰竭。
根据 KDIGO 2021 指南，推荐对中高风险进展的 MN 患者进行免疫抑制治疗，主要包括钙调磷酸酶抑制剂（CNI）、环磷酰胺（CYC）联合皮质类固醇，以及利妥昔单抗（RTX）。本文就近期发表在 NDT 上一篇综述进行整理，总结近期关于 MN 治疗最新研究进展。
图源：参考文献
RTX 和新型 B 细胞靶向治疗
RTX 是一种嵌合抗 CD20 单克隆抗体，能够通过多种机制导致 B 细胞耗竭，包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）和细胞凋亡，从而在 MN 患者中达到约 60% ~70% 的总体缓解率。
尽管 RTX 疗效显著，但仍有约三分之一的病例对其产生抵抗，原因可能包括：大量蛋白尿患者从尿液中丢失 RTX B 细胞耗竭不充分、CD20 表达下调、补体耗竭、对 ADCC 和凋亡的抵抗、对 CD20 阴性浆细胞和浆细胞或其前体无影响，以及抗 RTX 抗体的产生。
针对 RTX 抵抗或不耐受的 MN 患者，建议有条件者可测定 RTX 的血药浓度以及抗 RTX 药物性抗体，可考虑使用第二代抗 CD20 单克隆抗体，如奥比妥珠单抗（Obinutuzumab）和奥法木单抗（Ofatumumab）。
奥比妥珠单抗作为一种新型人源化 II 型抗 CD20 单克隆抗体，能够增强 B 细胞耗竭，并在严重慢性肾脏病（CKD）的 MN 患者中显示出疗效。奥法木单抗则针对不同于 RTX 的 CD20 表位，可能通过增强补体依赖的细胞毒性来减少自身反应性 B 细胞的数量。
此外，B 细胞激活因子（BAFF）在 B 细胞稳态的调节和维持中起着重要作用，贝利木单抗（Belimumab）通过靶向 BAFF，可能成为 MN 治疗中的一个新选择。贝利木单抗是一种针对可溶性 BAFF 的 IgG-λ 单克隆抗体，通过减少 PLA2R 抗体和诱导缓解在 PLA2R 阳性 MN 患者中显示出潜力。
蛋白酶体抑制剂（难治性 MN）
蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米（bortezomib），通过阻断蛋白酶体来诱导分泌抗体的浆细胞（PCs）发生凋亡，导致错误折叠蛋白的积累和随后的细胞凋亡，涉及泛素-蛋白酶体途径。
硼替佐米已经在治疗多发性骨髓瘤中作为一线疗法，并且在治疗难治性狼疮肾炎中显示出效果。此外，它在治疗对标准治疗无反应的严重 PLA2R 阳性 MN 病例中也显示出疗效，即使在外周 B 细胞耗竭后也是如此。
在一项病例系列研究中，对于那些经过多次 RTX 治疗后仍持续存在抗 PLA2R 抗体水平升高和 CD19+ B 细胞不可检测的 MN 患者，使用「 硼替佐米＋地塞米松 」的联合治疗方案进行了六个周期的治疗后，大多数患者的免疫学反应和的肾功能逐渐改善。
抗 CD38 治疗
此外，针对 CD38 的抗体疗法也在研究中，旨在靶向长寿命 PCs，这些 PCs 是持续产生抗体的来源。潜在的药物包括达雷妥尤单抗（daratumumab）和 felzartamab，它们能够减少 PCs 的数量。
达雷妥尤单抗是一种人源化 IgG 1-κ 单克隆抗体，可通过多种机制触发细胞死亡，例如补体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、抗体依赖性细胞吞噬作用以及通过 Fcγ 受体介导的交联诱导程序性细胞死亡。
尽管有病例报告表明它们在治疗与 PLA2R 相关的 MN 中的有效性，但关于难治性 MN 的正式研究仍然缺乏。目前正在进行的开放标签的 II 期试验正在研究抗 CD38 抗体的疗效和安全性（NCT 04733040, NCT 04145440）。
补体抑制剂
补体系统激活被认为是 MN 中蛋白尿和肾脏损伤的关键因素。在 MN 患者中，C3 沉积与 IgG 沉积常同时出现，并与蛋白尿水平升高相关。基因表达分析也显示了与补体级联反应相关的免疫反应与 MN 之间的显著关联。此外，尿液中的 C5a 水平与抗 PLA2R 抗体滴度和蛋白尿水平相关，进一步支持了致病性抗体和补体介导的组织损伤之间的联系。
目前在研的补体抑制剂包括：BCX9930（口服因子 D 抑制剂）、iptacopan（因子 B 抑制剂）、narsoplimab（针对 MASP2 的单克隆抗体）和 pegcetacoplan（APL-2；针对 C3 和 C3b）。这些药物的潜在疗效在 MN 治疗中备受期待，它们可能作为辅助治疗或抢救治疗，特别是在那些存在持续补体介导损伤的高风险患者中。
其他新兴疗法
MN 的治疗领域正在探索多种新兴疗法，以期为患者提供更有效的治疗方案。以下是一些正在研究中的新兴治疗策略：
1. FcRn 抑制剂
FcRn（结晶片段受体）在免疫复合物的转运和抗原呈递中起着关键作用。Efgartigimod（Vyvgart）是一种工程化的人类 IgG1 Fc 片段，缺乏抗原结合区域，正在开发作为 MN 的治疗手段。
2. BTK 抑制剂
Bruton 酪氨酸激酶（BTK）是 B 细胞受体（BCR）信号传导和 B 细胞增殖、分化及细胞因子产生的关键，可能对 MN 治疗有益。BTK 抑制剂，如 zanubrutinib 能够抑制 BCR 和髓样 Fc 受体介导的信号传导，从而抑制 B 细胞激活和抗体产生。
3. CAR T 细胞疗法
嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法可能被调整为调节性 T 细胞（Tregs），以在自身免疫性肾脏疾病中重建免疫耐受。识别 MN 中的特定靶抗原可能有助于开发针对单一抗原的 CAR 或嵌合自身抗体受体 T 细胞疗法。
4. Th17 细胞靶向治疗
具有促炎性 Th17 细胞因子谱的 MN 患者有更高的复发风险，而 RTX 并不影响 Th17 途径。目前正在研究基于干扰素的疗法，以减少 Th17 细胞因子的产生（NCT05941845）。
SGLT2 抑制剂
钠-葡萄糖共转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂作为慢性肾脏病（CKD）的一种新兴治疗手段，正在受到越来越多的关注。尽管 SGLT2 抑制剂在减少 CKD 进展方面的潜力已得到认可，但在 MN 患者中的疗效尚缺乏充分数据。
对于免疫抑制治疗后仍有持续蛋白尿的患者，SGLT2 抑制剂可能与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断剂联合使用，有助于减轻蛋白尿并延缓 CKD 的进展。这些潜在益处可能与其改善血流动力学、降低血压、减少尿蛋白和促进胰高血糖素分泌等作用有关。然而，目前对于 SGLT2 抑制剂在 MN 治疗中的具体应用和效果，还需要更多的研究来提供明确的指导和建议。
小结
总体而言，MN 的治疗正在迅速发展，随着对 MN 病理机制的深入理解和新疗法的不断开发，未来可能会有更多针对性的治疗方案出现，以改善患者的治疗效果和预后。
