血栓性微血管病（TMA）是肾移植术后一种较为严重的并发症，主要特征包括血小板减少、微血管溶血性贫血和急性肾损伤，可能导致移植肾失功甚至患者死亡。非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）又是其中一种较难诊断的类型，如果没有及时治疗，会增加移植物的丢失风险，甚至危及生命。对于临床而言，如何早期诊断并有效治疗肾移植后 aHUS 是一个挑战。本文总结了肾移植后 aHUS 的发病机制、诊断方法和治疗策略的相关要点，以供临床参考。
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TMA 是肾移植后的严重并发症，可导致移植失败
1.1 aHUS 是 TMA 的类型之一，肾移植后复发率高
肾移植作为终末期肾病（ESRD）患者的主要治疗手段之一[1]，在全球范围内得到了广泛应用。自 1960 年吴阶平院士完成国内首例肾移植手术以来，肾移植这一领域在中国已经历了 63 年的发展历程[2]。据统计，我国器官捐献、移植数量均居世界第二，2020 年共完成了 17,897 例器官移植手术，其中肾移植术达 9,930 余例[3,4]。
虽然技术已经比较成熟，但肾移植术也面临着诸多挑战，比如并发症 TMA 就很容易导致移植失败。据统计，肾移植术后 TMA 的发病率约为 3%～14%[5]，其中新发型肾移植后 TMA 占比高达 90%，而复发型肾移植后 TMA 占比约 10%[6]。
aHUS 就属于 TMA 的一种，50% 以上的患者可进展为 ERSD[7]。对于 aHUS 患者，肾移植术后的总复发率高达 60%，复发时间跨度从术后几天至 2 年不等，其中 60% 的复发发生在术后 1 个月内[8]。若未得到及时治疗，90% 的复发患者会发生移植物丢失，且这些移植物丢失事件中，80% 发生在肾移植术后的第 1 年内[8]。
1.2 补体旁路途径失调受触发因素影响，「二次打击」加重 TMA 症状
肾移植后 TMA 发生的病理机制十分复杂，包括血管壁增厚、内皮细胞与基底膜肿胀和脱离、内皮下空间内物质积聚、管腔内血小板血栓形成、血管管腔部分或完全阻塞和红细胞碎裂，这些病理变化进一步导致缺血和移植物丢失[9-14]。其中血管内皮损伤是 TMA 发生的重要病理机制，而补体激活是导致内皮细胞损伤的重要原因[15]。
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既往血浆置换是 aHUS 的传统治疗方法[18]，但在肾移植后 aHUS 患者中，血浆置换的效果有限。研究表明，血浆置换无法有效控制补体激活，且在逆转内皮损伤和缓解终末器官功能障碍方面存在局限性[19]，同时也不能改善疾病的复发结局[20]。因此，尽早诊断并采取优化治疗措施，对于保护移植物功能、提高患者生存率至关重要。
02
肾移植后 aHUS 的诊断主要是临床排除性诊断
肾移植后 aHUS 的诊断主要是排除性诊断，临床表现、实验室检查以及组织活检结果均可作为诊断参考。临床表现主要包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少以及肾功能损伤。实验室检查的结果则包括血小板减少、红细胞碎片阳性、乳酸脱氢酶（LDH）增加、结合珠蛋白减少、直接 Coombs 试验阴性，以及进一步鉴别血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、志贺毒素大肠杆菌溶血尿毒综合征（STEC-HUS）等疾病[21]。
目前，尚未有明确的检测指标能在发病前进行预测，并用于指导肾移植后 TMA 的预防和治疗。移植肾穿刺活检有助于明确 TMA 的诊断，评估疾病严重程度，并辅助鉴别由免疫抑制药物毒性、抗体介导的排斥反应等因素导致的 TMA[22-23]。
肾移植后 TMA 的病理特征主要表现为肾小球内皮细胞损伤、毛细血管腔狭窄或闭塞、腔内血栓、纤维素样坏死、基底膜增厚、可见基膜双轨征及不同程度的系膜溶解，但不同病因所致的移植肾 TMA 病理表现可能有所不同[23]。
2.1 新发型肾移植后 aHUS 的诊断
新发型肾移植后 TMA 可分为全身性 TMA 和局部性 TMA。在移植后的前 3 个月，由于存在较多的补体激活事件（如缺血再灌注损伤、高免疫抑制药物浓度、较高的感染风险等），因此这一时期主要发生全身性 TMA，其临床特征以血小板减少症、微血管病性溶血性贫血和急性肾损伤（AKI）的经典三联征为主。
相比之下，局部性 TMA 可出现在移植后的各个阶段，局部形式可表现为孤立的急性肾损伤（AKI）或表现为缓慢进展的肾功能衰竭、蛋白尿或难以控制的动脉高血压的慢性症状，通常只能通过肾活检来确诊[24]。
但与全身形式相比，局部 TMA 通常在 TMA 过程中出现较晚，且其急性程度相对较低[8]。若肾移植后 TMA 症状持续存在，比如在停用相关药物、治疗感染以及进行抗排异反应治疗后 TMA 症状持续存在，应怀疑 aHUS 的可能性[24,25]，此时，应及时检测 ADAMTS13 活性，并排查志贺毒素/肠出血性大肠杆菌（EHEC），以鉴别 TTP 和 STEC-HUS，若排除了 TTP 和 STEC-HUS，则可考虑诊断为 aHUS[25]。
2.2 复发型肾移植后 aHUS 的诊断
对于有 aHUS 病史的患者，肾移植后应进行密切监测，当出现以下至少两项 TMA 的复发迹象时，应首先考虑 aHUS 诊断：① 血小板减少症（血小板计数 < 150 X 109/L）；② 微血管溶血性贫血（符合以下标准中的 ≥ 2 项：血红蛋白水平 < 10 g/dL，LDH 水平 > 正 常值上限、结合珠蛋白检测不到，裂细胞增多）；③ 急性肾损伤（肌酐水平 > 年龄正常上限，或较基线水平增加 > 15%）；④ 肾活检显示急性 TMA（肾小球和/或动脉血栓、双轮廓、内皮细胞分离）[26]。
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肾移植后 aHUS 的治疗
3.1 新发型肾移植后 aHUS 的治疗
新发型肾移植后 TMA 的治疗须以纠正潜在病因为基础，并结合病程调整，进一步制定个体化的治疗方案[24]。对于疑似为免疫抑制剂如钙调磷酸酶抑制剂（CNI）或哺乳动物靶向雷帕霉素（mTOR）抑制剂引起的 TMA，需及时更换免疫抑制方案，然而，目前尚无临床对照实验证明更换免疫抑制方案对治疗 TMA 有效[23]。既往研究表明，新发型肾移植后 aHUS 患者中有 29% 患者发现存在 CFH 或 CFI 补体基因突变[27]，因此，建议移植后 TMA 症状持续存在的患者排除 TTP、STEC-HUS，考虑 aHUS 诊断后，尽早启动补体 C5 抑制剂治疗[24]。
3.2 复发型肾移植后 aHUS 的治疗
在补体 C5 抑制剂出现之前，血浆治疗一直是治疗 aHUS 的一线方案。血浆治疗可以辅助清除抗 CFH 抗体，补充必要的功能性补体调节因子[28]。然而，尽管如此，仍有高达 46% 的 aHUS 患者进展为肾衰竭或死亡[29]。
对于体内存在抗 CFH 抗体的患者，可选择在予以血浆置换基础上，联合使用糖皮质激素和利妥昔单抗进行综合治疗，可以通过清除产生抗 CFH 抗体的 B 细胞以增强疗效[30]。一项病例研究显示，三例对血浆置换无反应的 aHUS 患儿，在每日血浆置换治疗后给予利妥昔单抗，症状缓解且长期保持缓解状态[30]。
aHUS 患者可能存在不同的补体突变基因，不可逆的严重肾功能损害患者可考虑肾脏移植，肝脏合成的补体因子突变者可肝移植或肝肾联合移植，但在术后存在各异的复发风险和移植物丢失风险[18,31]，因此临床医生需在移植前就患者的复发风险和移植后预防措施做出决策[19]。多项研究表明，尽早启动补体 C5 抑制剂治疗并避免过早停用，可以显著降低 aHUS 复发风险，提高移植物存活率[13,32,33]。
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补体C5抑制剂除依库珠单抗外，还有珂罗利单抗（NCT04861259、NCT04958265）等其他靶向治疗肾移植后 aHUS 的治疗药物，其全球多中心临床研究目前仍在进行中[34,35]：
COMMUTE-a 研究（NCT04861259）是一项 III 期、多中心、单臂临床试验，旨在评估珂罗利单抗在成人和青少年 aHUS 患者中的疗效、安全性、药代动力学和药效学特征[34]。
COMMUTE-p 研究（NCT04958265）旨在评估珂罗利单抗在儿童 aHUS 患者中疗效、安全性、药代动力学和药效学特征[35]。
尽管补体 C5 抑制剂能够显著降低 aHUS 复发风险并提高移植物存活率[13,32,33]，但一旦停药，患者复发的概率仍然较高，特别是那些存在遗传异常、接受过肾移植或有肾外表现的患者[36]。此外，还需注意该治疗可能带来的感染风险增加[37]。例如，依库珠单抗最严重的不良反应是脑膜炎球菌感染，对于可择期使用该药物的患者，需在用药前 2 周接种脑膜炎疫苗。而对于需紧急使用的患者，则建议进行抗生素预防性保护，并在使用后严密监测[37]。
3.3 国内外权威指南共识一致推荐：补体 C5 抑制剂是肾移植后 aHUS 的一线治疗方案[7,38]
KDIGO 制订的《非典型溶血尿毒症综合征和 C3 肾小球病治疗的专家共识》（以下简称 KDIGO 共识）强调：在确认 aHUS 发生后的 24 小时到 7 天内应立即开始依库珠单抗治疗，以改善预后、降低移植体丢失的可能。
除了针对复发的 aHUS 患者应立即启动治疗，对存在中高复发风险的 aHUS 患者，也应尽早启动预处理措施[38]。KDIGO 共识也给出了相关建议：低风险者无需进行预防性治疗，中风险者可选择使用依库珠单抗或血浆置换进行预防性治疗，高风险者则需要在肾脏移植手术当日使用依库珠单抗进行预防性治疗*[38]。
*注：高风险，有致病的补体遗传学变异或功能获得性突变(即抗 CFH 自身抗体)，或有早期复发病史；中风险，未发现基因变异，或该变异为 CFI 基因变异，或持续低滴度的 CF 自身抗体；低风险，孤立的 MCP 基因变异，或 CFH 自身抗体持续阴性[38]。
随着补体 C5 抑制剂应用经验的积累，当前也有一些观点提出中低复发风险者可根据病情具体状况，在移植后治疗 12～24 个月时考虑是否停止治疗，但仍需对肾功能、血细胞计数、尿液分析、LDH、结合珠蛋白等指标进行密切监测[39]。此外，对于接受了依库珠单抗治疗但疾病症状仍未得到控制的肾移植受者而言，肝移植也是一种可行的治疗方案[38]。
04
总结
肾移植后 aHUS 是肾移植术后危及患者生命的严重并发症，高复发率和移植物丢失率会对患者的预后产生重大影响。在肾移植后，早期诊断、积极预防和治疗 aHUS 可改善患者预后。
针对新发型和复发型肾移植后 aHUS，应尽早启动补体抑制剂治疗，可显著改善患者的预后并提高生活质量。未来，随着对 aHUS 发病机制的深入研究和新治疗方法的不断涌现，相信肾移植后 aHUS 患者的治疗将更加精准和有效。
审核专家
石运莹
北京协和医学院医学博士，四川大学商学院 MBA
华西医院肾脏内科副主任、主任医师、博导
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审批编号：CN-149259，过期日期：2025-12-13
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参考文献
