二甲双胍是 2 型糖尿病单药治疗的一线药物。但部分人群由于自身生理病理特点使用二甲双胍可能导致乳酸酸中毒，例如：肾功能不全、合并活动性或进行严重的肝病以及酗酒等。因此，不管国内外说明书、指南、共识等都明确了肾功能不全患者二甲双胍的使用策略 [1-3]。具体如下：
如果 eGFR<30 mL/min/1.73m²，不给予二甲双胍。
如果 eGFR≥45 mL/min/1.73m²，给予全剂量二甲双胍。
如果 eGFR 为 30 ~ 44 mL/min/1.73m² ，且没有活动性肾病 (例如肾小球肾炎)，相关研究缺乏一致结论。部分认为不启用二甲双胍，而另一些研究则认为可以通过减半剂量给药 (不超过 1000 mg/d) 并增加肾功能监测频率，但目前几乎没有数据支持后一种方法对控制血糖安全有效。较低剂量二甲双胍可能无法达到期望的降血糖效果，且不一定更安全。
如果二甲双胍治疗期间 eGFR 降至 45 mL/min/1.73m² 以下，应将剂量减半 (不超过 1000 mg/d)，告知患者在出现脱水、恶心或呕吐时停药，并增加 eGFR 检测频率，但安全性有效性仍需进一步明确。
如果二甲双胍治疗期间 eGFR 降至 30 mL/min/1.73m² 以下，应停用二甲双胍。
那么在临床中，重度肾功能不全患者应如何使用二甲双胍，如何根据肾功能进行个体化的剂量调整呢？
重度肾功能不全患者
「 二甲双胍 」应如何使用？
近日，一篇发表于 American Journal of Kidney Diseases 的研究 [4]，比较了在发展为 4 期慢性肾脏病（CKD，即 eGFR < 30 mL/min/1.73m²）的 2 型糖尿病患者中，「继续使用」与「停止使用」二甲双胍的患者之间的临床结局。
研究内容和方法
该研究是一项在苏格兰进行的全国性观察性队列研究，数据来源于「苏格兰糖尿病研究网络-国家糖尿病研究」（SDRN-NDS）队列。该队列整合了苏格兰超过 470000 名糖尿病患者的临床信息，覆盖了 2006 年 ~ 2010 年间诊断的糖尿病患者，估计包含了苏格兰 99% 以上糖尿病患者的临床数据。
研究对象为 2010 年 1 月至 2019 年 4 月 30 日期间，年龄在 18 岁及以上、新发 CKD 4 期且之前使用二甲双胍的 2 型糖尿病患者。
采用目标试验仿真方法，通过克隆-审查-加权设计和边缘结构模型分析数据，比较了这些患者在达到 CKD 4 期后六个月内停止与继续使用二甲双胍的两种治疗策略的效果，主要关注全因死亡率，次要终点为不良心血管结局（MACE）。
* 二甲双胍普遍使用者定义为：如果患者在指数日期前的一年内有 80% 以上的时间开具二甲双胍处方，则被视为 「二甲双胍普遍使用者」。二甲双胍停药的定义：二甲双胍处方记录中的停药时间间隔达到或超过 90 天。
研究结果
研究纳入 4278 名「二甲双胍普遍使用者」，平均随访时间 2.5 年，中位年龄 77.0 岁，51% 为女性，入组时的中位 eGFR 为 27 mL/min/1.73m²，心血管共病较为常见。
在发展为 CKD 4 期的前六个月内，有 1713 名（40.1%）患者停止了二甲双胍的使用。与继续使用二甲双胍相比，停止使用二甲双胍与较低的 3 年生存率相关（63.7% vs. 70.5%；HR 1.26，95% CI 1.10-1.44），而 MACE 的发生率在两组间没有显著差异（HR 1.05，95% CI 0.88-1.26）。
边缘结构模型分析证实了停止使用二甲双胍的患者全因死亡风险更高，而 MACE 风险相似（全因死亡：HR 1.34，95% CI 1.08-1.67；MACE：HR 1.04，95% CI 0.81-1.33）。
随访期间，共有 1702 名患者死亡，其中最常见的死因是心血管疾病（34.2%）、癌症（17.4%）和呼吸系统疾病（10.1%）。
此外，研究还发现，停止使用二甲双胍与呼吸系统疾病死亡风险增加有关（HR 1.51，95% CI 1.06-2.12），而在癌症相关死亡风险方面，停止或继续使用二甲双胍之间没有差异（HR 1.07，95% CI 0.80-1.44）。
研究结论
综上所述，研究发现，在晚期 CKD 患者中，继续使用二甲双胍至少六个月与较低的全因死亡风险相关，但对 MACE 的影响不显著。此外，停止二甲双胍与死于呼吸系统疾病的风险增加相关。这些结果提示，在 eGFR 低于 30 mL/min/1.73m² 时，继续使用二甲双胍可能是一个合理的选择，但需要更多的随机对照试验来确认这些发现。
肾功能不全患者
二甲双胍的使用 「药点」
二甲双胍具有良好的降糖作用以及降糖之外的多种益处，可与其他任何降糖药物联用，且具有良好的成本效益。二甲双胍本身不增加肝、肾功能损害的风险，已出现肾功能不全的患者应根据估算的肾小球滤过率水平调整二甲双胍的剂量。正确使用二甲双胍不增加乳酸性酸中毒风险。
肾功能不全二甲双胍治疗策略
二甲双胍以原形从肾脏排泄，对于已出现肾功能不全的患者，二甲双胍蓄积和发生乳酸性酸中毒的风险增加，开始治疗前以及治疗后应至少每年检查 1 次肾功能。建议根据患者的 eGFR 水平调整二甲双胍的使用剂量。
国内二甲双胍说明书推荐 eGFR<45 mL/min/1.73m² 时禁用。2023 年发布的《二甲双胍临床应用专家共识》中建议肾功能不全者：二甲双胍在 eGFR<45 mL/min/1.73m² 的患者中应慎用或减量使用，eGFR<30 mL/min/1.73m² 的患者中禁用 [5]。
2023 年版 ADA 指南推荐，二甲双胍在 eGFR<45 mL/min/1.73m² 时应减量使用，eGFR<30 mL/min/1.73m² 时禁用。当 eGFR 下降至<45 mL/min/1.73m² 时，应重新评估继续治疗的获益和风险，如果需要继续二甲双胍治疗，可以减低药物剂量[6]。
2022 年版 KDIGO 指南指出：二甲双胍适用于 eGFR>30 mL/min/1.73m² 的患者，eGFR 30～45 mL/min/1.73m² 时，二甲双胍剂量应控制在 1000 mg/d；eGFR 45～59 mL/min/1.73m² 且伴乳酸性酸中毒风险时，二甲双胍剂量也应控制在 1000 mg/d [7]。
二甲双胍使用期间注意事项
长期服用二甲双胍可引起维生素 B12 缺乏。建议维生素 B12 摄入或吸收不足的患者，在开始服用二甲双胍治疗前及治疗后每年监测 1 次维生素 B12 水平，若缺乏应适当补充，尤其是合并贫血和周围神经病变的患者 [8,9]。
服用二甲双胍时应避免饮酒。酒精可以抑制肝糖原分解和体内糖原异生。上述两个反应是人体饥饿时通过分解体内储存的肝糖原释放葡萄糖或分解脂肪合成葡萄糖从而保持血糖稳态的关键反应。服用二甲双胍的糖尿病患者如果大量饮酒，特别是空腹饮酒，会加重抑制糖异生反应和肝糖原分解，从而导致更严重的低血糖。在肝肾功能受损或伴有可导致机体缺氧疾病的情况下，服用二甲双胍期间饮酒，将导致乳酸性酸中毒的风险显著增加 [10]。
二甲双胍使用最常见的不良反应是恶心、呕吐、腹泻、腹痛和食欲不振，多发生于治疗早期，随着治疗时间的延长，大多数患者通常可以自行缓解。建议小剂量开始，逐渐增加剂量或者改用缓释制剂可提高胃肠道耐受性 [11]。
特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
策划 | TAT
投稿 | huangwendi@dxy.cn
题图 | 站酷海洛
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