用了 RAASi 和 SGLT2i 尿蛋白还是高怎么办?新药带来新希望

健康   2024-12-19 20:01   浙江  



01
用了 RAASi 和 SGLT2i 尿蛋白还是高怎么办?新药 runcaciguat 带来新希望

慢性肾脏病(CKD)患者常常有一氧化氮(NO)− 可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)− 环磷酸鸟苷(cGMP)通路受损,导致肾功能进一步恶化。Runcaciguat 是一种 sGC 激活剂,能够激活无血红素的 sGC,恢复 cGMP 的产生,对于改善 CKD 患者的病情具有潜在疗效。

12 月 3 日,一项发表于 Nephrology Dialysis Transplantation 的 2a 期临床试验,探究了在 CKD 患者中使用或不使用钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂(SGLT2i)的情况下runcaciguat 的有效性、安全性和耐受性

图源:参考文献 [1]

该试验纳入患有动脉粥样硬化性心血管疾病或心力衰竭的 CKD 患者,且合并 2 型糖尿病和/或高血压。所有受试者均接受稳定的最大耐受性肾素-血管紧张素系统(RAAS)抑制剂(联用或不联用 SGLT2i)治疗。


将受试者以 3∶1 的比例随机分组,分别接受为期 8 周的每日 1 次 runcaciguat(每周滴定 30 ~ 120 mg,如耐受)或安慰剂治疗。主要疗效终点是尿白蛋白肌酐比值(UACR)(随机分组后第 22、29 和 57 天与基线相比的平均值)。研究中 243 例随机患者中,229 例纳入全分析集 ( FAS ),170 例纳入符合方案集 ( PPS ):


  • PPS 结果显示,与安慰剂组相比,未服用 SGLT2i 的 CKD 患者服用 runcaciguat 后 UACR 下降了 45.2%(P < 0.001),服用 SGLT2i 的 CKD 患者服用 SGLT2i 后 UACR 下降了 48.1%(P = 0.02)。


  • FAS 结果显示,与安慰剂组相比,未服用和服用 SGLT2i 的 CKD 患者服用 runcaciguat 后 UACR 分别下降了 46.9%(P < 0.001)和 44.8%(P = 0.01)。是否服用 SGLT2i 对结果无明显影响。


  • 在非糖尿病 CKD 患者中,runcaciguat 组的 UACR 较基线有所下降,但差异无统计学意义(P = 0.10)。runcaciguat 组 7% 的患者和安慰剂组 8% 的患者报告了治疗中发生的严重不良事件。


图源:参考文献 [1]

总的来说,无论是否同时使用 SGLT2i,Runcaciguat 均可显著改善 CKD 患者的白蛋白尿,且耐受性良好。这一发现表明,sGC 激活可能代表 CKD 患者的一种新型肾脏保护治疗方法,对于改善 CKD 患者的预后具有重要的临床意义。


02
血肌酐、eGFR 不仅可以反映肾功能,还可量化老年人肌肉量

随着年龄增长,肌肉量减少在老年人中很常见,与不良预后相关。但在临床实践中,很难对肌肉量进行量化。

近日,一项发表于 American Journal of Kidney Diseases 的基于社区的前瞻性队列的横断面分析,探究了实测肾小球滤过性肌酐(mGFcr)以及估计肾小球滤过性肌酐(eGFcr)评估老年人肌肉量的能力。

图源:参考文献 [2]

研究使用 CT 测定受试者大腿肌肉总瘦面积(TTMLA)以反映肌肉量;通过血浆碘海醇清除率获取肾小球滤过率实测值(mGFR),通过胱抑素 C 估算肾小球滤过率(eGFRcys)。计算 mGFcr 和 eGFcr:

mGFcr = 血肌酐 *mGFR
eGFcr = 血肌酐 *eGFRcys

结果显示,mGFcr 和 eGFcr 均与 TTMLA 显著相关,验证了 GFcr 作为老年人肌肉量指标的有效性。此外,研究证实在在临床应用中,eGFcr 可作为 mGFcr 的实际替代指标。

03
AKI 后到底谁会发生 CKD?最新模型可预测

急性肾损伤(AKI)会增加慢性肾脏病的风险,但是哪些患者的 AKI 后容易发生 CKD 尚无法明确判断。

近期,一项发表于 Clinical Journal of the American Society of Nephrology 的前瞻性队列研究,探索了可以预测 AKI 后长期肾脏疾病风险的临床变量和生物标志物。

图源:参考文献 [3]

研究共纳入了 723 例 AKI 住院患者,利用机器学习研究了 75 个候选预测因素,以预测 3 年内的主要肾脏不良事件(MAKE)。MAKE 定义为 eGFR 下降 ≥40%、发生终末期肾脏病(ESKD)或死亡。

研究发现,经过 3 年的随访,204 例(28%)患者发生 MAKE。研究中多种模型可用于预测 MAKE,各模型中最一致选择的预测因素是白蛋白尿、可溶性肿瘤坏死因子受体 1(sTNFR1)和使用利尿剂。临床影响效用分析显示,使用前 8 个预测变量建立的精简模型可使 AKI 后护理效率提高 55%。

结果表明,结合临床数据和生物标志物可以准确识别高危 AKI 患者,从而实现个性化的 AKI 后护理,改善患者预后。


04
肾病进展,男女有别

性别差异在 CKD 的发病机制和进展中扮演着重要角色。

12 月 13 日,一篇发表于 Clinical Journal of the American Society of Nephrology 的综述,总结了性别差异在 CKD 的流行和进展中的新发现,并重点探讨性激素在这些性别差异中的作用,以及性激素对导致肾脏疾病的病理生理过程的影响,包括肾小球高滤过和肾脏炎症与纤维化中的关键途径。

图源:参考文献 [4]

主要内容包括:(1)男性 CKD 患者肾功能下降速度更快,导致肾衰竭和死亡率高于女性;(2)性激素可能影响性别差异,但具体机制尚不清楚;(3)研究还关注了男性和女性在肾脏结构和血流动力学上的差异;(4)讨论了性激素对肾脏炎症和纤维化关键途径的影响。文章指出,理解这些性别差异对于推进精准医疗和改善男性和女性 CKD 患者的预后至关重要。

05
氯噻酮  vs. 氢氯噻嗪治疗高血压,患者肾脏预后有无差别?

高血压是 CKD 发生和发展的重要危险因素,各类降压药物的使用必不可少。目前尚不清楚不同的噻嗪类利尿剂是否对肾脏预后是否不同的影响。近日,一项发表于 JAMA Network Open 的研究,比较了氯噻酮与氢氯噻嗪对高血压患者肾脏预后的影响。

图源:参考文献 [5]

该研究是一项比较氯噻酮和氢氯噻嗪治疗高血压的随机临床试验的二次分析,纳入了正在服用氢氯噻嗪的 65 岁及以上的高血压退伍军人,随机抽取 13523 例受试者继续使用氢氯噻嗪或改用氯噻酮。主要肾脏结局为 CKD 进展,定义为血清肌酐水平较基线翻倍,最终 eGFR 低于 15 mL/min/1.73 m²,或开始透析。

研究发现,在平均 3.9 年的研究期间,氯噻酮组 6.0% 的患者发生了主要肾脏结局,而在氢氯噻嗪组该比例为 6.4%,两组差异无统计学意义(P = 0.37),两组 eGFR 降低 40% 的发生率也相似。

氯噻酮组与氢氯噻嗪组 CKD(21.3% vs 20.8%,P = 0.59)以及需要住院治疗的 AKI(6.4% vs 6.2%,P = 0.63)发生率均无显著差异,但氯噻酮组低钾血症的发生率显著增加(8.9% vs 6.9%,P< 0.001)。

总的来说,氯噻酮在肾脏预后方面的作用与氢氯噻嗪类似,但会增加低钾血症的风险。在临床实践中,医生选用任一种药物高血压和肾脏疾病的差别不大。


特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考


策划 | DD114
投稿 | huangwendi@dxy.cn
题图 | 站酷海洛

参考文献(上下滑动查看)

[1] Gansevoort RT, Wheeler DC, Debén FM, et al. The soluble guanylate cyclase activator runcaciguat significantly improves albuminuria in patients with chronic kidney disease: a randomized placebo-controlled clinical trial. Nephrol Dial Transplant. 2024 Dec 3:gfae261. doi: 10.1093/ndt/gfae261.

[2] Oka T, Inker LA, Chaudhari J, et al. Glomerular Filtration of Creatinine: Validation of a Novel Index of Muscle Mass Among Older Adults. Am J Kidney Dis. 2024 Dec 12:S0272-6386(24)01115-6. doi: 10.1053/j.ajkd.2024.09.013.

[3] Menez S, Kerr KF, Cheng S, et al. Biomarker Panels for Predicting Progression of Kidney Disease in Acute Kidney Injury Survivors. Clin J Am Soc Nephrol. 2024 Dec 13. doi: 10.2215/CJN.0000000622.

[4] van Eeghen SA, Nokoff NJ, Vosters TG, et al. Unraveling Sex Differences in Kidney Health and Chronic Kidney Disease: a Review of the Impact of Sex Hormones. Clin J Am Soc Nephrol. 2024 Dec 13. doi: 10.2215/CJN.0000000642.

[5] Ishani A, Hau C, Raju S, et al. Chlorthalidone vs Hydrochlorothiazide and Kidney Outcomes in Patients With Hypertension: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2024 Dec 2;7(12):e2449576. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.49576.


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