膜性肾病患者应用利妥昔单抗（RTX）一次后 B 细胞即清零，是否还有必要继续应用？
病例简介
患者，男，64 岁，因「诊断膜性肾病 1 年」入院。入院诊断：1、膜性肾病，2、高血压 3 级（极高危）。
患者 2023 年 9 月主因「颜面部及双下肢浮肿 10 余天」入院，化验提示尿蛋白 3+，血白蛋白 22.19 g/L，24 小时尿蛋白定量 16.56 g/24 h，肾穿刺活检提示 Ⅱ 期膜性肾病，给予激素联合环磷酰胺控制病情。
至 2024 年 10 月，患者使用环磷酰胺累计剂量达 10 g 左右。近 2 月复查相关化验，9 月 24 h 尿蛋白定量：6.06 g/24 h，10 月 24 h 尿蛋白定量：9.43 g/24 h。
考虑该患者病情控制不佳，调整治疗药物，选择靶向 B 细胞生物制剂利妥昔单抗。2024 年 11 月给予该患者输注第一剂利妥昔单抗 600 mg 后，复查患者淋巴细胞亚群计数，总 B 细胞及总 B 细胞绝对计数均为 0。
利妥昔单抗，应该停用？还是继续使用？
利妥昔单抗治疗膜性肾病
利妥昔单抗是一种特异性针对 B 细胞表面抗原 CD20 的人鼠嵌合型单克隆抗体，可与 B 淋巴细胞表面的跨膜蛋白 CD20 特异性结合，靶向耗竭 B 淋巴细胞。
近年来，利妥昔单抗逐渐用于膜性肾病的治疗中，可有效缓解蛋白尿、降低复发率、减少不良事件发生率，特别是经过激素和其他免疫抑制剂治疗后无缓解，或者缓解后复发的患者 [1]。
01 使用指征
该患者诊断膜性肾病后起始治疗方案为环磷酰胺联合激素治疗，现患者 eGFR 正常，蛋白尿 >3.5 g/d，接受 ACEI/ARB 满 6 个月后，蛋白尿下降率 <50%，并且血浆白蛋白水平 <25 g/L，判断该患者目前是膜性肾病高风险人群。目前病情反复，2021 版 KDIGO 肾小球疾病指南中建议可选用方案有：环磷酰胺＋糖皮质激素、利妥昔单抗、钙调神经蛋白抑制剂 ± 利妥昔单抗 [2]。综合该患者病情，选择利妥昔单抗继续治疗。
02 治疗方案
4 剂方案：RTX 静脉滴注，375 mg/m² 体表面积，每周 1 次，连续 4 周为 1 个疗程。 2 剂方案：RTX 静脉滴注，第 1、15 天各应用 1000 mg 为 1 个疗程。
建议在治疗后第 6 个月时根据患者 B 细胞回升程度、抗 PLA2R 抗体水平、临床缓解情况决定是否再滴注 1 次，其后每半年左右重复评估是否需要再次滴注 [1]。
03 治疗反应评估
KDIGO 指南及中国专家共识均提出，RTX 治疗膜性肾病前不需要常规检测 CD19+B 细胞，也不建议临床把监测 B 细胞耗竭程度作为膜性肾病是否缓解的指标 [1-3]。但 B 细胞动力学对疗效欠佳者具有提示意义，即 CD19+ B 细胞未耗竭者，疗效不佳。B 细胞耗竭界定值为 CD19+ B 细胞 < 5 个 / μL。
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04 注意事项 [1, 3]
RTX 使用前应全面了解患者免疫状态，如已属免疫低下或缺陷状态应谨慎使用此药物：如 RTX 治疗前，应筛查乙、丙型肝炎病毒和结核，治疗期间和治疗后也应定期监测；对于器官移植患者，还需要筛查巨细胞病毒；
应定期检测免疫球蛋白水平，若血清 IgG 水平低于 3～5 g/L，或有反复、严重感染的其他危险因素（如高龄和使用糖皮质激素）则慎重应用；存在感染高危因素的患者，在 RTX 治疗开始后 6 个月内使用低剂量磺胺甲噁唑/甲氧苄啶以预防耶氏肺孢子菌感染。
RTX 治疗 MN 通常安全性良好，其常见主要不良事件包括：输注相关反应、感染及腹痛腹泻等消化道系统反应。在 RTX 输注前给予糖皮质激素、抗组胺药物等预处理可显著降低 RTX 输注不良事件的发生。
利妥昔单抗在其他疾病中的应用
01 系统性红斑狼疮
用法与膜性肾病一致，也是 2 剂方案或 4 剂方案。《生物制剂在系统性红斑狼疮中应用的中国专家共识（2024 版）》也提到：利妥昔单抗给药 3 ～ 4 周后几乎所有患者外周血 B 细胞发生耗竭（CD19+B 细胞计数 0.02×109 个/L），因此建议利妥昔单抗用药后 1 个月开始评估，每 3 ～ 6 个月进行全面的疗效评估 [4]。
02 风湿性疾病
如类风湿性关节炎，主要用法为分两次静脉注射，1000 mg/次，每次间隔 2 周，后续疗程应每 24 周或根据临床评估进行一次，但不得早于每 16 周一次 [5, 6]。
Uptodate 中《利妥昔单抗治疗风湿性疾病的原则和不良反应》提到：研究表明输注利妥昔单抗后 2 ～ 4 周内，外周血 B 细胞计数一般会降至标准技术无法测出的水平，并维持低水平至少 6 ～ 12 个月，同时不常规推荐临床检测 B 细胞耗竭和恢复程度 [7]。
全文小结
利妥昔单抗的疗效与 B 细胞耗竭的程度和持续时间有关。但利妥昔给药后 2 ～ 4 周内外周血 B 细胞发生耗竭，并维持低水平至少 6 ～ 12 个月。各指南及专家共识均推荐在利妥昔单抗用药期间不常规监测 B 细胞耗竭程度指导用药。因此，对于该膜性肾病患者，建议继续按照疗程规律用药，但在用药期间注意患者合并感染等问题。
特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
作者 | 鄂尔多斯市中心医院 王丹医生
投稿 | huangwendi@dxy.cn
题图 | 站酷海洛
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