治疗卵巢癌的一个重大障碍是肿瘤微环境，即保护癌细胞免受免疫系统侵害的细胞、分子和血管的复杂生态系统。在这种恶劣的环境中，T 细胞失去了吸收脂质（脂肪）分子的能力，而脂质（脂肪）分子是进行有效攻击所必需的能量。脂质在卵巢肿瘤中含量丰富，但 T 细胞似乎无法在这种环境中利用它们。脂肪酸结合蛋白5（FABP5）在这个过程中发挥着核心作用，通过协调脂质的有效输入和转运来支持维持保护性CD8+ T细胞的生物能量需求。威尔康奈尔医学院的研究人员发现FABP5 被困在 T 细胞的细胞质内，而不是移动到细胞表面，严重影响T细胞对脂质分子的能量代谢，研究人员对T细胞或者CART细胞基因重编程，使其恢复脂质代谢能力，提高T细胞的抗癌效果，特别是在卵巢癌的治疗。2024年10月23日，《Nature》在线发表了以上研究结果，文章题目为Transgelin 2 guards T cell lipid metabolism and antitumour function。研究发现卵巢癌患者外周血中的CD8+ T细胞比健康女性的T细胞具有更弱的脂质吸收能力，同样卵巢癌腹水中的超滤液使健康个体的CD8+ T细胞吸收脂肪酸的能力受损，伴随着FABP5蛋白表达量约减少50%，但不影响其他脂质转运蛋白如CD36和FABP4的表达。过表达FABP5虽然增加了暴露卵巢癌腹水中的CD8+ T细胞中FABP5的总蛋白水平，但并没有恢复脂肪酸的吸收能力，细胞表面FABP5显著减少，说明大部分困在细胞质中。也就是说，卵巢癌的肿瘤微环境（TME）会干扰CD8+ T细胞表面FABP5的定位，从而损害其吸收细胞外脂肪酸的能力。哪些机制控制了FABP5在激活的CD8+ T细胞中的定位到细胞表面的过程？
研究数据库分析显示，FABP5与多种细胞骨架蛋白有关联，TAGLN2是与FABP5相互作用的重要蛋白。TAGLN2是一种与肌动蛋白结合的蛋白质，在脂肪细胞中促进脂质吸收，并在T细胞激活和功能中起作用。当敲除CD8 T细胞中的TAGLN2后，FABP5主要存在于细胞核内，而不是定位在细胞表面，且吸收脂肪酸的能力降低。过表达TAGLN2可以增强野生型CD8+ T细胞吸收脂肪酸的能力；同时可以提高卵巢癌腹水中CD8+ T细胞吸收脂肪酸的能力。总是，在卵巢癌环境中，TAGLN2-FABP5轴的功能受到影响，导致脂肪酸吸收减少。通过过表达TAGLN2，可以改善CD8+ T细胞吸收脂肪酸的能力，这可能有助于增强T细胞的抗癌效果。TAGLN2在CD8+ T细胞中到底发挥怎样的作用呢？
发现在小鼠肝细胞癌和人类高分级浆液性卵巢癌（HGSOC）中，耗竭的CD8+ T细胞中的TAGLN2表达明显下降，显著低于正常CD8+ T的含量；卵巢癌腹水中TAGLN2高水平的CD8+ T细胞比低水平的T细胞具有更强的效应能力；在转移性卵巢癌模型中，肿瘤微环境抑制了浸润T细胞中的TAGLN2表达，缺少TAGLN2的T细胞在肿瘤部位积累了更多的耗竭或功能失调的T细胞。到底是什么机制让CD8T细胞下调TAGLN2的表达？
科普个背景，ER应激是指当内质网无法正确折叠和加工蛋白质时发生的生理反应。这种情况通常发生在细胞受到压力或损伤时，例如缺氧、营养不良或有毒物质的存在。ER应激与TAGLN2的关系（IRE1α-XBP1s途径）：
- IRE1α：这是一种ER跨膜蛋白，是ER应激反应的传感器之一。当ER应激发生时，IRE1α被激活，它通过剪切XBP1（X-box binding protein 1）的mRNA，产生一个有功能的转录因子XBP1s。
- XBP1s：这个转录因子能够调控许多与ER功能相关的基因表达，包括参与蛋白质折叠、转运、降解等过程的基因。研究发现XBP1s还可以直接结合到Tagln2的启动子区域，抑制其转录。
- 如果CD8+ T细胞中IRE1α缺陷，那么就不能生成XBP1s，因此Tagln2的表达不会被下调。这表明IRE1α-XBP1s途径是ER应激条件下抑制Tagln2表达的关键机制。
- 缺乏XBP1s的CD8+ T细胞，在肿瘤微环境中表现出更强的增殖和激活能力。这意味着XBP1s的缺失有利于T细胞的功能恢复。
总之，ER应激通过IRE1α-XBP1s途径抑制TAGLN2的表达。在肿瘤微环境中，ER应激导致XBP1s增加，从而抑制TAGLN2表达，最终导致CD8+ T细胞功能受损。通过抑制IRE1α或XBP1s，可以恢复TAGLN2的表达，从而改善CD8+ T细胞的功能，对抗肿瘤。
以上的研究发现，能否用于CART细胞治疗上呢？能否提高CART治疗卵巢癌的药效呢？
实验设计
- 构建CER T细胞：使用表达合成内分泌受体（CER）的T细胞，CER可以结合FSH受体阳性（FSHR+）的卵巢肿瘤细胞。
- 构建CER -TAGLN2 T细胞：将Tagln2 cDNA克隆到CER构建体的下游（CER-TAGLN2 RV），使CER T细胞在ER应激条件下保持高TAGLN2水平。
- 将以上CART细胞通过腹腔注射到患有PPNM（转移性卵巢癌模型）的小鼠体内。
保留TAGLN2提高CER T细胞的疗效
- 保留TAGLN2表达增加了腹腔和大网膜中中央记忆CD8+ CER T细胞的比例。
- 增加了FABP5的表面水平及IFNγ、TNF和颗粒酶B的产生能力。
- CER-TAGLN2 T细胞在控制转移性疾病进展方面表现出更好的能力，表现为腹膜癌病减少和增强T细胞对转移性大网膜病变的浸润。
- 未经修饰的CER T细胞未能延长患有侵袭性肿瘤的小鼠的生存期。
- 相反，使用CER-TAGLN2 T细胞显著延长了转移性疾病小鼠的生存期。
- 在另一个独立的HGSOC模型中，使用CER-TAGLN2 T细胞同样表现出延迟转移进展和提高生存率的效果。
TAGLN2 促进 CD8+ T 细胞中的脂质摄取和线粒体呼吸。TAGLN2 与 FABP5 相互作用，促进其在活化 CD8+ T 细胞表面的定位和功能。这使得细胞能够有效摄取脂肪酸，为线粒体呼吸提供燃料，从而维持 CD8+ T 细胞的能量需求。
肿瘤微环境诱导的内质网应激抑制了 CD8+ T 细胞中的 TAGLN2 表达。卵巢癌患者腹水中浸润的 CD8+ T 细胞中 TAGLN2 表达降低，导致其功能障碍。
内质网应激反应的 IRE1α–XBP1s 通路抑制了 TAGLN2 的表达。内质网应激传感器 IRE1α 激活后会剪接 Xbp1 mRNA，产生编码转录因子 XBP1s 的剪接异构体。XBP1s 与 Tagln2 启动子结合，抑制其转录。
恢复 TAGLN2 表达可以增强 CD8+ T 细胞的抗肿瘤功能。在过表达 TAGLN2 的嵌合抗原受体 T 细胞中，肿瘤诱导的内质网应激的不利影响被绕过，并在患有转移性卵巢癌的小鼠中表现出治疗效果。此外，在经历葡萄糖限制的 CD8+ T 细胞中，TAGLN2 通过促进细胞外脂肪酸的利用来维持代谢适应性。
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