北京大学沈琳教授团队在《Nature Medicine》期刊发表最新成果：介绍了单臂、开放标签、I 期试验的最终结果，该试验评估了 satri-cel （ CLDN18.2-CART）在 CLDN18.2 阳性晚期胃肠道癌患者中的安全性和有效性。
Claudin18.2 (CLDN18.2) 在多种恶性肿瘤，尤其是胃肠道癌的发展过程中高表达，正成为癌症治疗的新靶点。Satricabtagene autoleucel (satri-cel)/CT041 是一种自体嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞，靶向 CLDN18.2，CT041-CG4006 试验的期中结果已于 2022 年 6 月公布，在早期研究中显示出喜人的疗效，且安全性可控 （doi: 10.1038/s41591-022-01800-8）。
临床设计
112 名患者进行了体外细胞分离制备；98 名患者接受了至少一次 Satri-cel 输注。分别向 89 名、6 名和 3 名患者输注了 2.5×108、3.75×108 和 5.0×108 个 Satri-cel 细胞。从体外分离到第一次 Satri-cel 输注的中位间隔时间为 34 天。
这项试验包括剂量递增阶段 (n = 15) 和四个不同队列的剂量扩展阶段（总计 n = 83）：
1 组，61 名标准化疗耐药性胃肠道癌患者接受 satri-cel 单药治疗；
2 组，15 名标准化疗耐药性胃肠道癌患者接受 satri-cel 联合抗 PD-1 治疗；
3 组，5 名胃癌患者在一线治疗后接受 satri-cel 序贯治疗；
4 组，2 名抗 CLDN18.2 单克隆抗体耐药性胃癌患者接受 satri-cel 单药治疗。
图 临床设计
安全性耐受性
总有效率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR): 在所有 98 名患者中，ORR 和 DCR 分别为 38.8% (95% CI: 29.1, 49.2) 和 91.8% (95% CI: 84.5, 96.4) 。
图 疗效DOR率
缓解持续时间 (DOR) 和无进展生存期 (PFS): 中位缓解持续时间 (mDOR) 为 6.4 个月 (95% CI: 4.6, 8.4)，中位无进展生存期 (mPFS) 为 4.4 个月 (95% CI: 3.7, 6.6) 。在队列 3 中，Satri-cel 作为一线治疗后的序贯治疗，mPFS 和 mOS 分别为 15.2 个月 (95% CI: 6.8, 未达到) 和 16.4 个月 (95% CI: 7.0, 未达到)，12 个月的 OS 率为 60.0% (95% CI: 12.6, 88.2)。
图 疗效分析数据
其他亚组分析
在接受 Satri-cel 单药治疗的胃食管癌患者 (n = 59) 中，ORR 和 DCR 分别为 54.9% (28/51) 和 96.1% (49/51)，mDOR 为 6.4 个月 (95% CI: 4.6, 8.3)。
在 CLDN18.2 高表达的胃食管交界癌单药治疗人群中，mPFS (7.1 个月) 明显优于低/中表达患者 (4.2 个月) 。
另外，肝转移 (3.9 个月) 和骨转移 (3.1 个月) 患者的 mPFS 明显低于没有肝转移和骨转移且 CLDN18.2 高表达的患者 (8.4 个月) 。
图 PFS和OS分析
CAR T 细胞扩增和持久性
扩增： 第一次输液循环后中位最大浓度 (Cmax) 为 4,613 个拷贝/μg gDNA (280–119,581)。达到最大浓度的中位时间 (Tmax) 为 7 天 (1-28)。
持久性：通过 CAR T 细胞在外周血中可检测到的持续时间来衡量。第一次输液后中位持久性为 28 天 (6–615)。第二次输液后持久性下降，Tmax 中位数为 3 天，Cmax 中位数降至 1,128 个拷贝/μg gDNA (20–9,877)。
图 CART的体内扩增
其他观察到的结果
接受 Satri-cel 单独治疗和接受 Satri-cel 联合特瑞普利单抗 (抗 PD-1 抗体) 治疗的患者，其 CAR 拷贝数的 Cmax 和持久性没有显著差异。
对治疗有反应的患者 (肿瘤缩小) 在第一次输液后，其 CAR T 细胞 Cmax 中位数高于未反应的患者。
CAR T 细胞扩增水平 (Cmax) 与细胞因子释放综合征 (CRS) 的严重程度之间没有发现关联。
抗药物抗体 (ADA)
98 名患者中有 78 人在接受 Satri-cel 输液后至少有一个样本检测到可识别的抗药物抗体 (ADA)。携带 ADA 的患者和未携带 ADA 的患者之间，治疗反应率没有显着差异。这表明 ADA 的存在可能并不一定会削弱 Satri-cel 治疗的有效性。
最后，Satri-cel 治疗 CLDN18.2 阳性晚期胃肠道癌，尤其是胃食管癌，显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。这项研究为实体瘤治疗开辟了新的前景。目前该药，在三线及以上胃癌患者的II期随机对照实验接近尾声，期待更好的临床效果。
参考文献：Qi, C., Liu, C., Gong, J. et al. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial final results. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03037-z
