自然杀伤（NK）细胞是先天免疫系统的效应淋巴细胞，作为第一道防线，通过释放细胞因子（如干扰素-γ (IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)）和细胞毒性蛋白（如穿孔素、颗粒酶）来靶向并消除病原体和肿瘤细胞。但NK细胞杀伤持久性和效力较弱。
Regnase-1是一种mRNA降解酶，它通过靶向并降解特定mRNA来调控基因表达的阻断过程，影响免疫细胞的功能，如促进炎症反应的适时终止和维持免疫稳态. 靶向Regnase-1的功能丧失策略与当前的抗肿瘤免疫疗法（如免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法）相结合，有可能协同增强对实体瘤的治疗效果。
昨天，大阪大学免疫学前沿研究中心（IFReC）和大冢制药株式会社大阪药物发现研究中心联合发表在《Immunity》期刊的文章：《Deletion of the mRNA endonuclease Regnase-1 promotes NK cell anti-tumor activity via OCT2-dependent transcription of Ifng 》，具体讨论了关于Regnase-1和NK细胞的结合研究。
Regnase-1缺陷增强了NK细胞的IFN-γ介导的抗肿瘤免疫
Regnase-1是一种RNA剪接体，它的缺失可以防止某些炎性基因的mRNA降解，其中包括与免疫反应相关的基因。在NK细胞中，Regnase-1的缺失导致IFN-γ（一种关键的抗肿瘤细胞因子）表达水平升高，增强了其抗肿瘤作用。这是因为IFN-γ能够促进免疫细胞的活化，增强对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。
Regnase-1的缺失增强了NK细胞的肿瘤杀伤活性及其产生IFN-γ和颗粒酶B的能力。
同时在动物实验上，Regnase-1的缺失增强NK细胞对肿瘤杀伤。
图 Regnase-1的缺失增强NK细胞对肿瘤杀伤
IFN-γ诱导的CXCL16留住CXCR6+成熟NK细胞于肿瘤微环境
IFN-γ在肿瘤微环境中诱导CXCL16（一种趋化因子）的表达，CXCL16是CXCR6受体的配体。CXCR6+成熟的NK细胞表达CXCR6受体，使得NK细胞被CXCL16吸引并滞留在肿瘤微环境中。这种滞留效应有助于维持局部高水平的NK细胞，从而持续发挥抗肿瘤效应。
图 CXCR6 增强了 Regnase-1 缺陷型 NK 细胞在肿瘤微环境中浸润和持续存在的能力
Regnase-1缺失的NK细胞引起染色质可接近性的广泛增加
染色质可接近性的增加意味着基因组特定区域的DNA更加容易被转录因子访问，从而促进基因表达。Regnase-1的缺失可能通过影响基因表达调控机制，如增强子活性或染色质重塑，导致广泛的基因表达模式改变，这可能促进了NK细胞的活化状态和抗肿瘤功能。
图 Regnase-1的缺失NK染色质结构重塑
OCT2-IκBζ-NF-κB复合体协同调控Ifng转录
强调一点，Regnase-1不直接降解Ifng的mRNA. IFN-γ的上调表达涉及复杂的转录调控机制，其中包括转录因子OCT2、IκBζ和NF-κB的合作。OCT2是一种重要的转录因子，参与免疫细胞的分化和功能调控；IκBζ则是NF-κB信号途径中的一个调节因子，它能够与NF-κB家族成员结合，影响其对下游基因的转录激活。在这个复合体中，这些转录因子共同作用于Ifng基因启动子区域，增强其转录，从而增加IFN-γ的产生，进一步强化NK细胞的抗肿瘤免疫反应。这一机制突显了精细调控在免疫细胞功能中的重要作用。
图 regnase-1 的缺失促进 NK 细胞的抗肿瘤活性整体概念图
关于regnase-1已经有多篇文献证明了其重要性，基因编辑系统敲除该基因，可以增强T细胞或者CART细胞的持久性和杀伤癌细胞的功能性，该篇文章也首次证明了敲除该基因可以增强NK细胞的肿瘤免疫功能。
参考文献：Deletion of the mRNA endonuclease Regnase-1 promotes NK cell anti-tumor activity via OCT2-dependent transcription of Ifng.DOI:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.05.006
