2024年6月26，Lyell Immunopharma公司的股价因公布其处于试验阶段的CAR-T细胞疗法LYL797在实体瘤中虽展现潜力，但在一项I期试验中遭遇安全挑战，特别是针对有肺部受累的患者，而骤降36%。
LYL797是一种针对ROR1的CAR-T细胞疗法，采用Lyell的基因和表观遗传重编程工具防止T细胞耗竭。该疗法通过过表达名为c-Jun的蛋白质来纠正耗竭T细胞中AP-1转录因子家族失衡的问题。
初步包含20名患者的数据显示，其中16名患有三阴性乳腺癌（TNBC），4名患有非小细胞肺癌（NSCLC），他们接受了LYL797四种剂量水平之一的治疗：50x10^6个细胞、100x10^6个细胞、150x10^6个细胞和300x10^6个细胞。所有患者均为复发型/难治性转移性疾病。
一起致命呼吸衰竭案例
最常见的≥3级副作用包括肺炎（17%）和低氧血症（11%），以及因淋巴耗竭导致的预期性细胞减少（78%）。没有报告与LYL797相关的免疫效应细胞关联神经毒性综合征（ICANS）。
一名患者在第41天因呼吸衰竭去世。据Lyell称，≥3级肺炎仅发生在有肺转移的TNBC患者中，这促使公司根据是否有肺部受累将剂量递增分为两个队列。
无肺部受累的患者目前正接受最高剂量水平300x10^6个细胞的评估，而有肺转移、原发性肺癌或胸腔积液的患者则更加谨慎地接受75x10^6个细胞的剂量水平治疗。为了减轻肺炎风险，所有患者现在在接受LYL797治疗前都预先服用预防性类固醇。
40%的客观缓解率
尽管遭遇挫折，该试验仍显示出一些令人鼓舞的疗效信号。在150x10^6个细胞剂量水平接受治疗的五名TNBC患者中，有两名患者到第90天确认部分缓解，客观缓解率（ORR）达到40%。临床获益率（CBR）在150x10^6个细胞剂量水平为60%，在所有剂量水平上为38%。
LYL797 CAR-T细胞在所有11名至今研究的患者中，到第60天血液样本中的数量都有数值上的增长，峰值扩张发生在第8至11天之间。接受150x10^6个细胞的患者在峰值时的CAR-T细胞数量是接受50x10^6个细胞的患者的三倍。此外，到第11天只有“一小部分”CAR-T细胞显示耗竭标记物TIGIT，这说明c-Jun过度表达作为防止细胞耗竭的方法还是有效果的。
附带整个LYL797 CAR-T的I期临床数据PPT
