自创的一个段子，虽不幽默，却生动地反映了不同行业之间的巨大差异。
最近有一款比较火的游戏，上市第一天卖了4个亿，研发成本直接回本了，这让医药领域的人羡慕嫉妒恨啊，一款新药的研发周期往往足以让一款游戏从开发到上市再到被人遗忘，而且还不知道何时才能回本。
但我想说的是，每个行业属性不一样，可以发发牢骚，但不应抱怨。你会因为出生在一个贫穷的山村，抱怨你的父母吗？一样的道理嘛。既然选择了远方，便只顾风雨兼程。
接下来我浅讲一下，你姑且听一下，或许会稍微有点收获。
为什么聊ADC呢？ADC的历史是新型药物模式发展的典型例子，可以说是整个创新药发展历史的一个缩影，惊人的相似。
ADC其实是在单克隆抗体(mAb)刚出来不久之后就出现了。那时候，大家都觉得mAb是治疗各种疾病的“神奇子弹”，比如癌症、感染还有炎症性疾病。
但是，当大家发现“裸跑”的mAb并不像想象中那么厉害，就开始琢磨着能不能把mAb变成一个靶向工具，而不是让它自己发挥作用。于是，1990年代人们开始尝试把细胞毒性药物或者同位素挂到抗体上（这样就成了ADC或者放射免疫疗法），目的是把有毒的东西精准送到被mAb盯上的细胞那里。
第一个获批的ADC是Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin），它是一种针对CD33的mAb，连上了calicheamicin，用来治疗急性骨髓性白血病(AML)。这个药最初是由Celltech（后来被UCB收购）和Wyeth（后来被Pfizer收购）搞出来的，2000年获得了FDA的加速批准上市销售。
不过，它的III期临床试验失败了，再加上安全性问题和销售额不高，Pfizer在2010年把它撤市了。那时候，一年的销售额才2000万美元。7年后也就是2017年，Pfizer根据一项新的III期试验在老年人中的数据申请重新批准Mylotarg，并在同年获得了FDA的新批准。
由于Mylotarg在临床和商业上的表现不佳，ADC在2000年代并不受市场欢迎。只有少数几家公司还在坚持深耕，如ImmunoGen（1981年成立，1989年上市）和Seattle Genetics（后来改名Seagen，1997年成立，2000年上市），他们专注于自己特有的药物分子和专有的抗体linker。
2000年代对ADCs来说是个充满挑战的时期，又过了11年，FDA才批准了第二个ADC产品——Seagen的Adcetris（brentuximab vedotin），这是一种针对CD30的ADC，用来治疗淋巴瘤。Seagen和ImmunoGen一直是最主要的ADC公司，一直坚持从未放弃过，即使外界市场不看好。
1990年代末和2000年代初，ImmunoGen在吸引合作伙伴开发其技术方面取得了一定的成功，包括Genentech和Millennium。Genentech试图开发Herceptin（trastuzumab）的ADC版本，而Millennium正在开发一种基于抗PSMA mAb J591的ADC来治疗前列腺癌。这两种ADC都失败了，因为linker不稳定，导致非常有毒的药物（maytansine）在体内乱窜，引发了严重的血液系统不良事件。因此，ImmunoGen的合作关系陷入了困境，不得不改进其平台。它还调整了自己的商业模式，减少依赖开发伙伴，更多地专注于开发自己的产品线。
ImmunoGen的主要研发项目是一种针对叶酸受体α(FRa)的ADC，最终成为了Elahere（mirvetuximab soravtansine）。Elahere经历了多次研发挫折，甚至一次失败的III期研究，但最终在2022年末获得了FDA加速批准用于卵巢癌。
这一成功促成了2023年末AbbVie以100亿美元的价格收购ImmunoGen。同年，Pfizer以430亿美元收购Seagen，创下ADC领域迄今为止的最大规模收购记录。
最近的两到五年间，MNC公司对ADC的态度还是有点犹豫。然而，截至2021年，已经有11种FDA批准的ADC产品了，此时，拥有肿瘤学业务的制药公司不能再忽视了，最终导致了一系列交易活动的爆发。可以说是，只要公司有一款ADC，只要做了毒理实验，临床数据没有，也有极大的概率被购买。
ADC的发展历史就像是新药发展的经典案例，包括以下四个阶段：
炒作期：初始投资是因为新领域很吸引市场，简单说就是炒作，任何领域想要快速发展起来，炒作是必须的，只有炒作，才会吸引投资者，才能有大量资金投入该领域。
探索期：该领域为首的创新公司冲在最前面，却发现一堆问题等着解决，结果进展比预期慢。
低谷期：早期成果达不到市场过高的期望；投资者和资金就去追下一个“火爆概念”的事物；而“真正的信徒”则坚持度过难关解决问题。
回暖期：真正的信徒者们把问题解决了，产品获批了，该领域又火起来了。
看上面的ImmunoGen股价趋势解析图，很好地反映了新药研发的历程。
从热门到冷门再到热门的周期可能需要十几年，前沿新技术可能经历不止一个这样的周期。ADC现在很火吧，但在1994-1999年、2004-2009年和2016-2021年，情况并非如此啊。
再简单说一下cell therapy，虽然比ADC要复杂很多，但是整体发展历程不会变的。从2008年，Fred Hutchison肿瘤研究所首次采用CAR-T细胞治疗B细胞淋巴瘤到2011年艾米莉治愈故事报道，2017年诺华首个自体CD19CART上市，让自体CART赛道快速崛起。
同样对于癌症治疗的异体细胞疗法，也已经看到了最初的炒作和市场热情，推动了多家公司的创立和大量资本流入。同样也看到了通用细胞疗法技术和临床挑战的问题出现，发展缓慢，不受市场待见，甚至看到相当多的一些公司退出了这一领域。因此，在过去的几年里，投资者和制药合作伙伴转向“下一个火热领域”（如核药，ADC等）。
这种情况不会维持很久，必定会改变。
这种变化将由那些在该领域继续深耕，坚持不懈解决问题并产生令人信服的临床数据的公司驱动。无论哪家公司解决了这些问题，投资者和市场的兴趣将回流到这一领域。而且我认为，细胞疗法的周期可能比ADC短得多。
新药的开发是个漫长而复杂的过程，其中最关键的成功因素之一是能够在困难时期生存下来并坚持下去以实现最终的成功。
我很喜欢九阳真经的一句话，送给医药领域的你：他强由他强，清风拂山岗；他横由他横，明月照大江。他自狠来他自恶，我自一口真气足。
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