省流：被激活的肿瘤反应性T细胞及 CAR-T细胞会在其细胞表面高度表达B7H6蛋白， NK细胞通过NKp30受体和B7H6结合，特异性裂解激活的T细胞，从而减弱了抗肿瘤反应；如果通过CRISPR-Cas系统介导的B7H6基因删除，可以在体内挽救T细胞产品免受NK细胞介导的杀伤，从而增强了CAR T细胞的扩增。
免疫系统的T细胞是防御病毒感染和肿瘤细胞的主要参与者，如果激活过度，可能会变得失控，为了防止，身体必须严格控制T细胞的活性。来自德国癌症研究中心（DKFZ）和曼海姆大学医学中心（UMM）的研究人员现在发现，NK细胞有助于控制T细胞的活性。NK细胞可以杀死活化的T细胞，从而限制它们的增殖，但是不清楚通过什么方式实现。
抗CD3/CD28磁珠刺激T细胞72小时后， 8种NK的配体表达显著增加，其中B7H6、CD319、CD72和MICA/MICB表现出上调，B7H6在所有筛选的NK细胞配体中显示出最高的上调幅度。B7H6由NCR3LG1编码，是NK细胞激活受体NKp30的配体，已被发现能促进NK细胞识别恶性细胞。对24名供者的外周血源性T细胞刺激后进行RNA测序，B7H6蛋白表达在T细胞激活后持续增加，且在CD8 T细胞中的表达水平显著高于CD4 T细胞。
激活T细胞表达B7H6
将活化的T细胞与自体NK细胞共培养实时细胞成像显示，在共培养仅4小时后，NK细胞就开始驱动活化T细胞的裂解，而naïve T细胞则抵抗NK细胞介导的裂解。当T细胞在3天的扩增时间后与自体NK细胞共培养时，仅NKp30的阻断抑制了T细胞的裂解，这表明在晚期活化T细胞中，NKp30/B7H6轴是NK细胞介导裂解的相关受体/配体对。
激活的T细胞通过NKp30-B7H6识别被NK细胞清除
CRISPR-Cas9基因编辑技术删除原代人T细胞B7H6基因，基因敲除使活化T细胞抵抗NK细胞介导的杀伤，而不影响其生存能力或增殖能力。为了研究CAR T细胞的体内持久性是否受到NKp30-B7H6介导的杀伤影响，造了一个急性淋巴细胞白血病细胞（Nalm6）动物模型，用CD19CART治疗。当按照1:1比例共移植来自相同供者的自体NK细胞时，小鼠的外周血中CAR T细胞的绝对数量在12天后减少，表明自体NK细胞能够限制CAR T细胞的持久性。携带Nalm6的小鼠中外周循环的CAR T细胞在体内表达了B7H6，表明它们处于激活状态，而来源于外周血的NK细胞则显示出高表达NKp30。共注射的NK细胞限制了CAR T细胞的扩增，且在缺乏NK细胞的情况下，CAR T细胞显著扩增。
NK细胞限制了CAR T细胞的体内扩增
为了研究过继性CAR T细胞转移后患者体内B7H6蛋白表达的纵向动态，作者分析了接受CD19靶向CAR T细胞治疗的患者在输注后的两个时间点的外周血。在所有患者中，过继细胞转移后长达4周，循环CAR T细胞上的B7H6表达显著增加。B7H6+ CAR T细胞在初始外周血NK细胞频率较低的患者中更为丰富，而且这些患者中循环B7H6+ CAR T细胞的相对丰度随时间似乎更稳定。即使在淋巴耗竭和过继细胞转移后，表达CAR的T细胞的外周血计数仍低于循环NK细胞的数量。
NK细胞降低B7H6+ CAR T细胞的持久性
作者分析了一组复发性食管鳞状细胞癌患者（接受PD-1 和CTLA-4治疗后复发），所有患者的肿瘤细胞上检测到B7H6阳性染色，并且肿瘤样本中存在B7H6+ T细胞的浸润。总体上B7H6+肿瘤细胞和T细胞上的B7H6表达水平相似。在公开可用的RNA-seq数据集中检查时，发现活化T细胞的NCR3LG1转录本表达量比可用的肿瘤细胞系高出5到10倍。
在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后评估食管癌患者队列中免疫细胞的丰度时，未对ICI治疗产生响应的患者，NK细胞相对于T细胞的丰度增加，这些发现提示，NK细胞监视可能通过消除B7H6+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）来抑制内源性或ICI诱导的克隆性T细胞扩增。
NK细胞监视与食管癌患者对ICI的反应不佳相关
该文揭示了NK细胞通过识别活化T细胞上表达的B7H6分子，介导了对活化T细胞的裂解作用，这是一个新发现的免疫检查点机制，不同于传统意义上通过内在信号调节T细胞活性的检查点。B7H6/NKp30轴可能作为一种监控机制，限制过度的T细胞激活和扩张，以预防有害的免疫反应。这些发现提示，在开发针对B7H6的疗法时需谨慎考虑其对适应性免疫的潜在影响，并提出了通过基因编辑技术如CRISPR-Cas9敲除B7H6来优化过继性T细胞疗法的策略，以避免NK细胞介导的T细胞裂解，从而增强疗法的持久性和有效性。
