省流：核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）在细胞应对氧化应激和保护细胞免受损伤的过程中起重要作用；在没有Nrf2基因的小鼠体内，肿瘤生长得到了很好的控制，而且如果把体内T细胞清除掉，这种控制效果就没有了；敲低Nrf2基因的CAR-T细胞在实体瘤移植模型中的存活能力和功能都增强了，肿瘤生长也得到了显著控制。
近日发表在《Molecular Therapy 》期刊的一篇文章Targeting ROS-sensing Nrf2 potentiates anti-tumor immunity of intratumoral CD8+T and CAR-T cells研究结果表明，感知ROS的Nrf2会抑制抗肿瘤的T细胞反应，也就是说，Nrf2有可能成为对抗实体瘤时T细胞免疫疗法的一个新靶点。
文章解析
Nrf2跟肿瘤里的极度疲劳的T细胞有很大关系，发现Nrf2的表达比其他类似的基因要高得多，与其他免疫细胞相比，T细胞里的Nrf2表达得更多。
测试Nrf2影响T细胞对抗肿瘤的能力，两种小鼠实验：一种是完全没有Nrf2基因的（Nrf2-/），另一种Nrf2基因特别多的（Nrf2-Tg），结果显示，没有Nrf2基因小鼠身上的肿瘤长得慢，活得也更久。
用抗体去除小鼠的T细胞，没有T细胞后，这些小鼠的肿瘤又开始疯长了。这说明T细胞在这个过程中起了关键作用。
没有Nrf2小鼠的T细胞会产生更多的“战斗信号”（比如Ifng和Il-17），同时产生更少的“停止战斗信号”（比如Il-4和Il-10）。
三种小鼠T细胞回输做动物实验：没有Nrf2基因的小鼠（Nrf2-/），正常的小鼠（OT-I），Nrf2基因特别多的小鼠（Nrf2TgOT-I），没有Nrf2基因的小鼠的T细胞表现最好，肿瘤长得最慢，而且T细胞的数量也更多。
这些没有Nrf2基因的小鼠的T细胞不仅数量多，还能在小鼠体内坚持更长时间，甚至变成了能记住肿瘤的“记忆细胞”，随时准备再次战斗。
没有Nrf2基因的小鼠的T细胞还能帮助其他免疫细胞（如树突状细胞）更好地工作，抑制那些有害的细胞（如MDSCs），这样整个免疫系统都变得更强大，更能对抗肿瘤。
先确认了一件事情：有肿瘤小鼠体内的髓源性抑制细胞（MDSCs）会分泌更多的过氧化氢（H2O2），正常小鼠则不会。
过氧化氢（H2O2）会增加CD8+ T细胞中的Nrf2基因和蛋白质的表达。不过，Nrf2基因的缺失并不会显著影响T细胞的死亡，不管是正常的还是没有Nrf2基因的CD8+ T细胞，在受到刺激时都能正常分裂。
当T细胞受到TCR刺激时，Nrf2的表达会在前6小时内增加，但在16小时后又会下降。这表明Nrf2在复杂的免疫反应中有一定的调节作用。
在后续TCR刺激下，经过过氧化氢处理的正常CD8+ T细胞产生的干扰素-γ（IFNγ）会显著减少，但没有Nrf2基因的CD8+ T细胞不会。
在过氧化氢环境下，正常CD8+ T细胞中的TCR信号通路受到了抑制，而没有Nrf2基因的CD8+ T细胞TCR信号通路依然保持活跃。这些结果表明，感受氧化应激的Nrf2会抑制T细胞的激活信号，而没有Nrf2基因的CD8+ T细胞即使在充满氧化物的环境中也能维持其效应功能和正常激活状态。
为了研究Nrf2作为一种转录因子是如何影响T细胞在肿瘤微环境（TME）中的基因表达的，对肿瘤浸润的野生型（WT）T细胞和没有Nrf2基因的（Nrf2-/）T细胞进行了RNA测序分析。
没有Nrf2基因的T细胞在激活相关基因（如LAT、TEC和PD1）、细胞毒性相关基因（如GZMA、GZMK、CD244a和TNFRSF8）以及干扰素信号相关基因（如Ifi30、Ifi205和Irf5）的表达上都更高。
耗竭相关基因（如CTLA4、TIGIT、LAG3和Nr4a1）的表达在没有Nrf2基因的T细胞中则显著降低。
为了找到一个合适的动物模型来模拟人类肿瘤微环境中的MDSC（髓源性抑制细胞），发现NOG小鼠的肿瘤微环境中MDSC的数量显著增加，并且NOG小鼠体内的MDSC产生的ROS比NSG小鼠多。（经常做动物实验的可留意）
CAR-T细胞回输有肿瘤的NOG和NSG小鼠体内，CAR-T细胞在MDSC较多的NOG小鼠体内的抗肿瘤效果显著降低，而在NSG小鼠中则没有这种情况。这表明MDSC产生的ROS对CAR-T细胞的细胞毒性有很大的影响。
用shRNA-Nrf2-CD19 CAR载体生成了Nrf2敲低（Nrf2KD）的人CD19-CAR-T细胞。
体内实验测试，Nrf2KD CAR-T细胞转移到有IM-9肿瘤的NOG小鼠体内，显示出比对照组CAR-T细胞和普通人T细胞更强的抗肿瘤效果。
Nrf2KD CAR-T细胞在脾脏和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中的数量显著增加，而对照组CAR-T细胞在转移后几乎检测不到，且血清中的IFNγ水平也比其他组高。这些数据表明，通过在CAR-T细胞免疫疗法中敲低Nrf2，可以显著提高对实体肿瘤的治疗效果。
该文章明确地确立了Nrf2在肿瘤通过氧化应激（OS）诱导来进行免疫逃逸中的关键作用。赋予肿瘤特异性T细胞抵抗氧化应激的能力对于保持这些细胞的效应功能的重要性。
进一步说，通过Nrf2敲低（Nrf2KD）工程改造肿瘤特异性T细胞使其具备氧化应激抵抗能力，这本身可能就足以在实体肿瘤模型中驱动强大有效的抗肿瘤反应。尽管还需要进行更多使用实体肿瘤细胞系的研究，但仅仅通过调节Nrf2的表达就能触发对实体肿瘤足够强大的抗肿瘤免疫反应。这一发现对于未来开发新的免疫治疗方法提供了新的思路和方向。
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