美国食品药品监督管理局（FDA）在关于将强生公司与传奇生物合作的Carvykti（CAR-T疗法）以及百时美施贵宝公司的Abecma（CAR-T疗法）应用到多发性骨髓瘤早期治疗线的两项申请中，提出了对临床试验早期死亡案例的担忧。
在两个案例中，FDA指出，在各自三期临床试验开始的几个月里，相较于标准药物组合，CAR-T细胞疗法的死亡率有所增加。尤其担忧的是，这些早期死亡并非由疾病进展所致，而是与不良事件有关。FDA似乎对Abecma的安全性担忧超过了Carvykti。
尽管CART在延缓肿瘤进展方面带来了巨大益处，但FDA仍在请求其肿瘤药物咨询委员会（ODAC）的专家讨论，在考虑临床获益的背景下，研究初期总体生存率的负向趋势是否“可接受”。
是否批准强生公司的Carvykti作为二线多发性骨髓瘤治疗方案，以及是否批准百时美施贵宝公司的Abecma作为三线治疗方案。将这两款药物从当前的五线治疗位置提前至更早的治疗顺序，对于它们的长远发展轨迹至关重要。
截至2022年11月1日的中期分析数据显示，CARTITUDE-4试验已积累了计划最终总生存期分析约三分之一的死亡案例；此时，Carvykti与降低22%的死亡风险相关联。截至2023年12月13日，试验已完成约一半的死亡案例用于最终分析，此时Carvykti带来的生存获益扩大到了43%。
然而，FDA工作人员注意到，在参与研究的前11个月中，分配至Carvykti组的患者较对照组的死亡可能性更大。但在那之后，Carvykti 扭转了这一劣势。因此，两组的总生存曲线在大约11个月时发生了交叉。
在一项安全性分析中，FDA发现11%的Carvykti治疗患者因治疗过程中出现的不良事件死亡，这一比例高于标准治疗组的8%。值得注意的是，COVID-19在Carvykti试验组中的死亡原因占比为3.7%，而在对照组中的占比仅为0.5%。治疗过程中出现的副作用并不一定等同于与治疗相关的事件。
此外，FDA还指出，Carvykti治疗组中有更高比例（8%）的患者在疾病进展前死亡，相比之下，标准治疗组这一比例为2%。
强生公司认为，总体生存率的不平衡归因于Carvykti治疗组中部分患者未能及时接受CAR-T疗法，并非由于毒性作用导致。经过对可能导致这种不平衡的各种因素的进一步评估后，强生公司表示发现了在接受CAR-T疗法前桥接治疗强度的差异，虽然该公司承认这一因素的确切贡献尚不清楚。
对于Carvykti来说，情况相对较好，因为随着时间推移，该药物的整体生存获益逐渐扩大。FDA正在考虑是否有额外数据能更好地支持对其效益风险评估给予积极评价。
一家欢喜，一家忧。Abecma似乎面临着更大的困境。
首先，FDA在其审查文档中指出，在百时美施贵宝（BMS）开展的KarMMa-3试验中也出现了类似的早期死亡问题。然而，在这个案例中，FDA审查人员表示：“即使整体生存期的后续随访结果在统计学意义上具有显著意义，也可能无法克服早期死亡风险的增加。”
KarMMa-3试验先前显示，相较于标准联合疗法，Abecma可将疾病进展或死亡的风险降低51%。当进行无进展生存期分析时，接近一半的死亡案例已记录在案，用于最终总生存期读数，当时Abecma与死亡风险初步增加9%相关联。
在2022年12月的更新数据中，当约四分之三的死亡案例在最终分析前发生时，总生存期的趋势有所改善，但仍维持在1%的负向趋势，这意味着Abecma组相较于对照组死亡风险仍有轻微升高。
百时美施贵宝进行了多项探索性分析，试图找出可能导致早期死亡的因素，并解释道毒性作用和生产延迟并未导致所观察到的早期死亡，主要是由那些未能接受Abecma治疗便去世的患者造成的。
此外，百时美施贵宝还将高比例（56%）的交叉治疗率归咎于生存结果。在对照组中，患者在疾病进展后大量改用Abecma治疗。百时美施贵宝表示，在调整了患者交叉治疗的情况后，Abecma可能会呈现出积极的整体生存趋势。但是FDA直接回怼：假设不可验证，而且还多疑。
