先看上面视频，左面是正常用CD3/CD28刺激，正常条件下培养的肿瘤特异性T细胞杀伤黑色素瘤，右面是经过一种体外的“合成免疫环境”（SIN）培养的T细胞，这种环境包含固定化的CCL21和ICAM1两种蛋白质，使抗原特异性的T细胞在扩增的同时保持甚至增强它们的杀伤力。
CCL21：是一种由淋巴结中的内皮细胞和基质细胞产生的趋化因子，参与T细胞和树突状细胞（DCs）向淋巴器官的募集，增强免疫细胞迁移，促进T细胞形成免疫突触，并刺激初始T细胞的扩增和Th1细胞的极化。
ICAM1：是一种细胞间粘附分子，参与免疫突触的形成，并通过结合整合素受体LFA1来促进T细胞的激活。
目前细胞疗法不够足够好的一个原因是，当T细胞在体外环境快速繁殖之后，它们可能会变得很累，战斗力减弱。这就像是让一群人连续加班几天，虽然人数多了，但可能已经累得打不起精神来工作了。
能否创造一个环境，这个环境就像是一个特殊的训练基地，能让T细胞在快速繁殖的同时保持战斗力？
最近发表在《Journal for Immunotherapy of Cancer》上的一篇Molecular mechanisms underlying the modulation of T-cell proliferation and cytotoxicity by immobilized CCL21 and ICAM1文章研究发现，用T细胞治疗癌症时，T细胞大量繁殖后往往会失去战斗力，因此开发了一种“合成免疫环境”，可以让T细胞在繁殖的同时保持较高的杀伤功能，在特定的时间点显著提高T细胞的数量和战斗力。
文章首先使用来自OT-I小鼠的CD8 T细胞，这些细胞表达针对卵清蛋白（OVA）特异性的T细胞受体（TCR）。这些细胞在体外被激活，激活方式有两种：
抗原特异性激活：将T细胞与负载OVA的树突状细胞（DCs）共培养，DCs作为抗原呈递细胞。
非特异性激活：用抗CD3/CD28包被的微球和IL-2处理T细胞。
评估T细胞在两种激活方式下暴露于SIN涂层（固定蛋白CCL21/ICAM1合成免疫环境）或未涂层表面后的扩增率和对表达OVA的癌细胞的杀伤力。结果发现：
抗原特异性激活扩增率：SIN处理的T细胞相对于第0天的细胞数达到了30.5±0.5倍的扩增，而未涂层表面上培养的T细胞仅扩增了11.2±1.6倍。。
非特异性激活扩增率：SIN处理的T细胞相对于第0天的细胞数达到了23.6±0.8倍的扩增，而未涂层表面上培养的T细胞仅扩增了4.4±0.4倍。
抗原特异性激活杀伤：前期杀伤类似，后期未经SIN处理的OVA负载DC激活的T细胞失去了明显的杀伤活性，SIN处理恢复了这些T细胞后期的杀伤力。
非特异性激活杀伤：前期未经SIN处理的T细胞显示出较低的增殖，保持了较高的杀伤力，但是后期杀伤大大下降；而经过SIN处理的T正好相反（厚积薄发，先扩增，后杀伤）。
在两种不同的激活方式下，使用CCL21+ICAM1 SIN可以显著增加CD8 T细胞的数量，提高杀伤能力。
为了更深入地了解SIN处理对CD8 T细胞的影响，比较了SIN处理和未处理的T细胞在抗原激活后（特异性刺激）的第3天和第4天的基因表达情况：D3两组没有太大差异；D4发现SIN处理的CD8 T细胞表现出明显的效应细胞特征，这些细胞上调了与激活和杀伤力相关的基因，促进了与T细胞迁移相关的基因表达。
为了进一步表征由SIN处理引起的转录组变化，第7天（CD3/CD28激活细胞的“最优有效时间点”）用或不用CCL21+ICAM1 SIN涂层激活CD8 T细胞，并分析了它们的细胞和基因表达概况。在非特异性激活后的第7天，SIN处理的CD8 T细胞表现出显著的细胞存活率增加，并且效应T细胞的比例增加。SIN处理还上调了某些与T细胞功能相关的基因表达，同时下调了促凋亡和疲劳细胞相关的基因表达。
最后，文章展示了一个基于CCL21和ICAM1的信号网络合成免疫微环境（SIN），它能够促进CD8 T细胞的扩增和杀伤能力之间的“最佳配合”。具体来说，通过流式细胞术分析特定的分化标志物，并结合基因表达谱的研究，揭示了这个信号网络刺激作用背后的分子机制。根据这些结果，CCL21加ICAM1组合可以用来提高T细胞在体外扩增的效果，从而增强用于过继性免疫治疗的疗效。虽然文章没有进一步解释具体的分子机制，CCL21和ICAM1是如何触发免疫细胞的分子开关，也没有开展进一步的动物实验，但该方法确实值得一试。
参考文献：Yado S, Dassa B, Zoabi R, Reich-Zeliger S, Friedman N, Geiger B. Molecular mechanisms underlying the modulation of T-cell proliferation and cytotoxicity by immobilized CCL21 and ICAM1. J Immunother Cancer. 2024 Jun 12;12(6):e009011. doi: 10.1136/jitc-2024-009011. PMID: 38866588; PMCID: PMC11177851.
