为了克服异体细胞免疫疗法中供体细胞可能遭受宿主免疫系统排斥的问题，通常做法是基因敲除HLAI类分子从而消除了宿主CD8 T细胞攻击；相应地，HLA II类转激活因子（CIITA）的删除导致HLA II类分子的缺失，防止了CD4 T细胞的反应，将这两种方法结合起来可以显著避免T细胞介导的排斥反应。
然而，HLA I类分子的缺失会触发宿主自然杀伤（NK）细胞的“自我缺失”识别，因此需要额外的免疫调节策略来限制宿主NK细胞介导的排斥。之前写的文章也谈论了该问题，比如过表达CD47分子防止NK细胞攻击《首例人数据：即使通用CART敲除了HLAI/HLAII分子，也会受到患者免疫攻击。怎么办？用CD47试一试。》；比如敲除T细胞上的B7-H6分子（NK细胞激活受体NKP30的受体）《Science ：新机制--NK细胞杀伤活化的CART细胞》。
2024年7月8日，Huddinge医学系感染医学中心的研究人员开发了一种新策略，可以使细胞疗法在患者中发挥作用的时间更长。研究结果发表在《Cell Stem Cell》期刊上：同时在HLA I低表达的靶细胞上删除CD54和CD58，能够普遍限制所有NK细胞亚群的激活，无论它们的抑制性受体组成如何，在B2M缺陷的CAR T细胞和诱导多能干细胞（iPSC）衍生的CAR NK细胞中敲除CD54和CD58，使这些细胞对宿主NK细胞的排斥更加不敏感，同时保持其抗肿瘤功能。
当T细胞B2M表达被沉默时，T细胞失去了HLA I类分子的表达，这种沉默反而使T细胞对NK细胞的"自我缺失"反应变得敏感，NK细胞识别并杀死HLA I低表达的目标细胞。
HLA I低表达的K562细胞很明显被NK细胞杀伤；工程化的K562（分别过表达HLA-C/HLA-E/HLA-G）均明显抵消了NK细胞的杀伤
由于粘附对NK细胞的杀伤作用至关重要，K562细胞上的CD54或CD58的单独缺失减少了NK细胞的反应，而CD54和CD58的双重消除有效地限制了所有测试的NK细胞效应功能，即使在通过促炎细胞因子预处理生成细胞因子诱导的记忆样NK细胞后，CD54和CD58的缺失也损害了NK细胞的激活。
HLA-E的引入强烈抑制了表达NKG2A的NK细胞，但同时引起了表达HLA-E特异性激活受体NKG2C的NK细胞的强烈激活，从而抵消了总体抑制作用。（目前该策略也是很多公司用到的）
因为消除了CD54和CD58这两个分子，靶细胞就不太容易被自然杀伤（NK）细胞认出来并攻击了。
观察了NK细胞和CD54-/CD58-细胞一对一的情况，发现NK细胞和这些细胞接触的时间明显变短了。
当靶细胞缺少了CD54和CD58这两种分子，它们就像是穿上了一件滑溜溜的外罩，让NK细胞抓不住，这样就能更好地躲避NK细胞的攻击。
文章构建了通用性UCD19-CART（敲除TCR）细胞，发现单独敲除B2M和B2M/CD56/CD58三个基因同时敲除的两组细胞，杀伤靶细胞能力没有差别。
把这些经过基因修改的CART细胞和NK细胞放在一起培养，发现同时缺失B2M/CD54/CD58的CART细胞存活时间更长。
体内模型中探索CAR T细胞的持久性：构建了一个白血病动物模型，随后植入小鼠体内PBMC并转移基因敲除的CART细胞的混合物，7天后检测发现：同时去掉B2M、CD54和CD58的T细胞能在小鼠体内待得更久，而只去掉B2M的T细胞很快就被清除了。
作者为什么会想到敲除CD54和CD58两个分子呢？作者说，向大自然学习，因为病毒感染的细胞和肿瘤使用策略来逃避人体的免疫系统，其中一种就是，尽可能让自身变得更“滑”，不被免疫细胞抓住，抓不住就不会被免疫细胞杀伤，因为CD54/CD58本身就是黏附配体，所以就有这样的一个想法。学习免疫学基础知识，是多么的重要。
参考文献：Hammer Q, Perica K, van Ooijen H, et al. Genetic ablation of adhesion ligands averts rejection of allogeneic immune cells[J]. bioRxiv, 2023: 2023.10. 09.557143.
