6月12日《新英格兰医学杂志》报道了这样一个案例：一位71岁的女性患者有8年多发性骨髓瘤病史，接受了环磷酰胺-氟达拉滨淋巴耗竭治疗，随后使用了BCMA-CAR T细胞疗法 (传奇生物 ciltacabtagene autoleucel) ，治疗后达到了完全缓解，且微小残留病(MRD)检测为阴性。然而，在接受CAR T细胞疗法四个月后，患者出现了逐渐加重的非血性腹泻和体重减轻5.4公斤的情况。在CAR T细胞治疗8个月后，患者进行了深度肠道镜检和乙状结肠镜检查活检。
流式分析肿块的细胞显示95%的细胞为T淋巴细胞，阳性标记包括CD2、CD3、CD5和CD4，其中40%的细胞缺乏CD7。自然杀伤（NK）细胞、CD8+ T细胞和CD19+ B淋巴细胞占比均不超过1%。对CAR-T疗法后5个月获取的十二指肠活检样本的下一代测序发现高水平的CAR-T融合RNA。
通过RNA测序显示，肿瘤坏死因子受体超家族成员9（TNFRSF9）CD137（4-1BB）-CD247（CD3ζ）和CD8A-TNFRSF9 RNA融合处于高水平。这些CAR T细胞嵌合融合的高水平存在，加上免疫表型，证实了肿瘤中存在CD4+ CAR T细胞。基于这些检查结果，诊断为惰性CD4+细胞毒性CAR T细胞淋巴瘤。
为了确定携带CAR的病毒载体的插入位点，对2015年和2023年的外周血样本以及CAR T细胞疗法后8个月获取的十二指肠肿瘤样本进行了全基因组DNA测序。十二指肠肿瘤样本和2023年血样中均含有一个相同的单一插入位点。携带抗BCMA CAR T细胞盒的慢病毒载体整合到了第1号染色体的正链上，位置为1,556,938。整合位点的负链携带着SSU72基因，慢病毒恰好插入到其第二个内含子中。SSU72基因的第二个等位基因未受影响。
SSU72编码一种磷酸酶，该酶在转录终止期间去磷酸化RNA聚合酶II的C末端结构域，并在再生和转录控制中发挥不可或缺的作用。
SSU72对CD4+ T细胞谱系的稳态也至关重要，通过直接与STAT3和ZAP70结合，SSU72调节炎性免疫反应。
慢病毒CAR载体整合在SSU72基因的一个等位基因的第二个内含子中，但SSU72基因的第二个等位基因未受干扰，病毒整合位点并未改变SSU72 mRNA的表达水平。尽管SSU72表达的破坏有可能促进T细胞恶性转化，但来自患者的RNA测序数据并未提供支持这种可能性的任何证据。
综合来看，CAR T细胞疗法可能诱导克隆性增殖的现象、患者既往无T细胞淋巴瘤或胃肠道症状史，淋巴瘤在CAR T细胞疗法后5个月出现，以及治疗后9个月在肿瘤细胞中发现CAR T细胞和单一慢病毒插入位点的事实，都表明CAR T细胞疗法可能促成了本案例中T细胞淋巴瘤的发生。
随着CAR T细胞疗法在癌症及自身免疫性疾病治疗中的应用日益广泛，一些较为罕见的不良反应可能会更加凸显，包括罕见的继发性T细胞淋巴瘤。
一项临床试验中，在使用PiggyBac转座子载体系统（一种将基因插入特定DNA位点的转座子，出自System Biosciences公司）介导的异体CAR T细胞疗法治疗淋巴瘤过程中，报告了两例T细胞淋巴瘤案例，该试验因此中断。
最近，美国食品药品监督管理局宣布正在调查22例在接受CAR T细胞疗法后出现的继发性T细胞癌案例，其中1例即为本文所述案例。
近期有一份Blood摘要报道了1例在接受cilta-cel治疗后发生T细胞淋巴瘤的案例，其中恶性克隆在分离产品中被识别，提示很可能是在已知的TET2和JAK3突变基础上，结合CAR T细胞疗法共同驱动了一个预先存在的克隆。
斯坦福大学癌症研究所（Stanford Cancer Institute）癌症基因组学项目负责人Alizadeh和医学教授兼骨髓移植和细胞治疗主任David Miklos博士分析了2016年至2024年间在斯坦福大学医疗保健中心接受CAR-T细胞疗法治疗的724人的结果。在这些人中，继发性血癌的发病率在三年的中位随访中接近6.5%，这与接受干细胞移植治疗癌症的患者大致相似。只有一个人在CAR-T细胞治疗后不久迅速发展并死于称为T细胞淋巴瘤的T细胞癌。研究结果于6月12日发表在《新英格兰医学杂志》。
分析发现，没有证据表明导致患者第二种癌症的T细胞是为CAR-T细胞疗法设计的T细胞 - 它们在分子和遗传上是不同的。CAR-T细胞治疗后出现的继发性癌症可能是由于基线免疫抑制或治疗的副作用，而不是在T细胞的基因工程过程中嵌合抗原受体的基因错误插入。
