对不起，标题党了，但是开头和正文都还是很正经的。
DS8201火了之后，先是恒瑞、百利、映恩等为代表的一众公司在DXD结构基础上做了改动后掀起了一拨改造热潮，初衷还是规避专利的多，在没有临床数据以前，大家的共识都还是这些改动之后的产品就是me-too, 比如her2靶点，理论上有效性、安全性和8201大差不差；但是随着2023年AACR上临床数据的逐步披露，大家对小改活性之后的临床爬坡剂量首次有了敬畏之心，以恒瑞的几个产品为例咱们先看看临床爬坡剂量。
恒瑞HER2靶点DAR6的SHR-A1811，设置的爬坡剂量为1.0, 2.0, 3.2, 4.8, 6.4, 8.0mpk，Q3W；2023AACR公布了一次临床数据，6.4 mpk的剂量组出现了DLT，为血细胞减少和结肠炎；后来恒瑞关于SHR-A1811目前在clinical.trial上登记了6项III期临床来看，有2个临床明确给出了给药剂量，都是经I线治疗失败的患者，其中胃癌及胃食管交界处腺癌III期用的6.4mpk，Q3W，结直肠癌III期用的4.8mpk,Q3W。
恒瑞Trop2靶点DAR4的SHR-A1921，设置的爬坡剂量为1.5, 3.0, 4.0, 6.0 mpk，Q3W；同样的，也是在2023AACR公布了一批临床数据，4.0 mpk的剂量组出现了DLT，因为trop2靶点表达的特殊性，DLT为在靶毒性，这个4.0 mpk是什么概念，用DS-1062 III期使用6 mpk做的临床应该就有了大致判断了。
相同的linker-payload，再来一个翰森B7H3-DAR4的产品HS-20093看一眼临床剂量，ASCO 2023公布了数据，MTD 12mpk，DLT也是血液毒，也就是脱靶毒性了，后续在8-12mpk之间做剂量拓展；
总的来说，恒瑞结构小改了之后，临床爬坡剂量跟第一三共的结构比，打了6-7折是有的（综合DAR值一起考虑），临床前数据也给的比较清楚，旁观效应强了，酶活高了1.4，细胞活性大概比DXD高了2-3倍的样子。
Dxd本身因为专利的问题不能直接使用，在一些将payload结构小改之后的操作上，还有一个目前近乎被公开套用的一个模板——即“依喜替康EXN+亲水linker”的操作，国外掰着手指头数出来了9家（对，没错，不是9个产品，而是9家ADC公司都直接用的EXN做payload），国内官方公开渠道看到的已经有普方、普众、百奥泰以及信达四家用的是该payload；这里讨论临床剂量，其实不只是说EXN，而是包含一系列活性明显高于DXD达到EXD水平，旁观效应也增强的喜树碱payload，代表为国外的Abbive以及国内的宜联。
然后我们来看看目前有临床爬坡剂量公布的几个产品。
在全球率先公布EXN为payload数据的是百奥泰，2023年08月，国内的某大会上BAT8006公布了Ⅰ期剂量爬坡阶段数据，自此，大家对EXN的爬坡有了初步的认识，FRa靶点，DAR8的设计，当时笔记记过一笔clinical.trial的方案设计，也写了一点疑惑，看临床数据报导以及clinical.trial上登记的临床方案，原本是打算1.2mpk开始爬，然后2.4mpk, 最高到8mpk；实际爬的时候，1.2mpk、1.8mpk、2.1mpk、2.4mpk，共29人；2.1mpk、2.4mpk 15人的话，推算1.2mpk、1.8mpk就纳入了14人，这个爬坡就很奇怪了，大概率是一开始爬坡安全性就不太好，毒性谱看的话还是脱靶毒性。
随之而来的其实是普方的数据，在11月份的时候PRO1184出了一拨数据，也有一个较为详细的对外PPT披露，同为FRa的靶点，给药是按照体表面积来，而非体重的换算， 100mg/m2的时候出现了DLT，后续的剂量拓展在100mg/m2和120mg/m2展开，另外，关于剂量换算，公司把这两个剂量对应的是2.7和3.2mpk，但习惯体表面积按照1.7m2，体重按照70kg来算的话，其实可能2.4mpk也就出现DLT了，此处单纯做临床剂量讨论。
百奥泰和普方结构如下，普方的改造是linker上加了葡糖胺增加亲水性，同时抗体IgG做了Fc silence, 不过Fc silence改造主要是跟间质性肺炎（ILD）相关，目前看EXN的毒性还是因为血液毒，反而不是ILD事件。
在以为普方的爬坡数据能到140mg/m2的时候，信达IBI343——CLDN18.2-DAR3.6-N糖定点偶联，RP2D用的6mpk的剂量觉得还挺正常的，但是，后来越来越多数据出来的时候，这个6mpk的剂量属实也是有点优秀的，因为CLDN18.2这个靶点，已经有MMAE为payload的临床数据出来，比如康诺亚的AZD0901/CMG901以及石药的SYSA1801/EO3021，它的爬坡是比其他靶点要略低一些的还，所以IBI343-DAR4能爬到6mpk是真的有点子厉害，那么会是糖定点偶联的功劳么？毕竟EXN主要是脱靶毒，而定点偶联主打的其中之一的功劳就是脱落的payload少。此处，@康宁杰瑞不知道有没有话要说。
然后是最后一个高活payload的临床数据，ABBV400闪亮登场， Abbvie在cMET这个靶点上是下了功夫的，在已经推了一个MMAE为 payload的ABBV399后，接着相同的抗体，又推了下一代的喜树碱payload产品ABBV400，dar值为6，为啥做6，别问，问就是balance药效和安全性，它的活性高于EXN已经是个不争的事实，DAR6和EXN DAR8活性在相当的水平，去年ASCO上公布的一页PPT，它的MTD定的是3mpk，Q3W，毒性主要也都是脱靶毒性，非常高的血液毒了，这个接头其实还是稳定接头，那么再看它临床爬坡剂量，接下来的剂量2.4mpk估计就定为PR2D了，真的，看到这里，感觉这些个EXN-DAR8相关的产品跟2.4mpk这个剂量过不去了。
整个行业的认知随着临床数据的不断读出越来越深入的同时也在不断的做着校正，正如百奥泰一开始的爬坡剂量设置到8mpk一样，Abbvie一开始打算做的爬坡剂量是1.6-6mpk，最后2.4mpk的剂量是没做临床之前大家都想不到的，毕竟，EXN猴预毒理数据看着都还挺好，普方的pro1184和对照mab-DXD都还在猴上用60mpk做了对比，前一阵看AACR摘要，最新推出来的EGFR/cMET产品PRO1286做了DAR8后，说的是DAR值还在优化当中，最终是不是用8至少在最新公布的官方消息中还没看到定论。
而关于EXN的DAR值，目前根据靶点特异性其实主要还是DAR8和DAR4两派，有限的知识里唯一看到的一个用6的产品是ADC Therapeutics CLDN6靶点的GB01-VA-PL2202，这个还太早期了，要等临床数据估计还有点早。
当然，ADC的开发，跟临床前只比小鼠药效而不看安全性就diss别人的项目数据一样，临床只谈剂量不说药效也是耍流氓的行为，本篇只做临床爬坡剂量探讨，至于背后的有效性数据每个靶点又有每个靶点的特殊性，不同的靶点爬到多少剂量更合理，那是另外的故事了。
