跟其他癌种相比，非小细胞肺癌（NSCLC）基因突变驱动的肿瘤发生率非常高，基因突变的类型也是丰富多样，正好前段时间看到过一个NSCLC病人的基因检测报告，患病后的一套基因检测包括BRAF、ALK、HER2、MET、ROS1、RET、NTRK、EGFR、KRAS；而每种基因根据其特征，也分为不同的检测内容，比如EGFR按照最常见的外显子来分类，18、19、20、21外显子上分别给出了具体位点的突变，MET和Her2的检测内容则包括基因突变和扩增，如果有突变，会给出突变位点，如果扩增，则给出来了扩增CN值，这也是我做了几年ADC第一次看到这种实实在在摆在眼前的真实案例，获得病人家属同意之后，把基因检测的报告内容部分放在这里，更直观的供大家参考。
目前TOPi (拓扑异构酶抑制剂)ADC在EGFR mu上的药效已经是公认的事实，HER3、Trop2、EGFR为靶点的TOPi ADC均在EGFR mu上取得了很不错的效果，典型的代表药物为U3-1402、SKB264、BL-B01D1 （不用杠U3-1402的ORR，可以去看看它ORR以外的数据）。
2024年04月，第一三共终于把DS-8201 DESTINY-Lung01 Cohort1的Paper发表了，结合2022年就发表的DESTINY-Lung01 Cohort2两组数据，先说一句最重要的结论，DS-8201在HER2 mu NSCLC上的药效秒杀Her2 overexpression NSCLC（Her2 IHC3+ 2+），所以，这个角度看，越来越细分的针对特定基因的精准治疗也许可以成为未来的一个趋势;
然后来看具体数据，
在HER2突变的，曾经接受过一种全身性治疗的91名不可切除或转移性HER2突变NSCLC患者中，6.4mg/kg，Q3W的DS-8201实现了55%的ORR, 其中包含1例CR，疾病控制率达到92%; mDOR为9.3个月；DS8201也凭借着这项II期数据获批了HER2 mu NSCLC的适应症；
而在HER2 IHC 3+ or 2+患者中，5.4 mg/kg,Q3W ORR为34.1%，mDOR为6.2个月；6.4 mg/kg,Q3W ORR为26.5%，mDOR为5.8个月；
所以，HER2 过表达的临床药效，和HER2 mu相比，看起来是差了一大截的，另外 her2过表达的临床，5.4 mg/kg的药效更好，可能跟此剂量下招募了更多IHC3+的患者有关系，IHC3+ vs IHC 2+为41% vs 59%；而6.4剂量下，IHC3+ vs IHC 2+为20% vs 80%。
延伸一句ADC和蛋白表达药效的关系，目前我看到的，除了这种用基因突变去区分的，很多时候，还是和IHC的表达高低显著相关，最典型的FRa ADC IMGN853临床开发不必多说，DS-8201 PanTumor在各个癌种中的数据看，IHC3+在各个癌种的ORR都明显高于IHC2+，另外，整体的mDOR看，IHC3+比IHC2+长出了1倍不止（22.1个月 VS 9.8个月）。所以这个角度看，其实一些表达不算很高但适应症重合的靶点，组成双抗其实从道理上就说通了是不是。
然后拉回到HER2 mu和her2 overexpression NSCLC临床药效的问题，T-DM1早就在前面趟过路了，T-DM1在2014年即开展了一项NCT02289833的II期临床，49名至少经过铂类治疗的NSCLC患者中，3.6mg/kg剂量，Q3W给药，IHC 3+的ORR仅为20% (4/20)，而IHC 2+甚至连ORR都没看到（0/29);但是，对IHC 3+中4例有ORR的患者进行分析后，发现其中3例HER2出现了扩增，2例HER2突变，于是便有了后来的以HER2 mutant和HER2 amplified的名为basket trial的临床(NCT02675829 )。
随着越来越多临床数据的读出，ADC的开发因为标杆变高了越来越难但其实也是越来越明朗的状态，NSCLC领域，EGFR mu和HER2 mu的患者已经能看到因为基因精准治疗带来的获益，根据文章开头提到了那些突变基因——BRAF、ALK、HER2、MET、ROS1、RET、NTRK、EGFR、KRAS，下一个正在探索当中的则是MET了，其实这个靶点上，先锋Abbvie也已经给出相对可靠的数据了，初代产品ABBV399在对NCT03539536临床数据做回顾性分析时，发现如果把MET 扩增的患者做亚组分析，ORR为80% (n=10)，mPFS为8个月，于是专门针对MET Amp NSCLC开了一项 TeliMET NSCLC-02(NCT05513703)的II期临床。考虑到payload对癌种的敏感性，又推出了下一代MET-TOPi的产品ABBV-400。而关于此靶点TOPI的ADC产品，国内目前宜联已经在I期阶段，恒瑞也在2023 WCLC上公布了HRA00129-C004的数据，两家ADC技术明朗同时也都是有成熟临床开发的公司了，所以，浅浅期待一下ADC下一个因为基因精准治疗带来获益的产品吧（当然，这是药效最有可能快速惠及患者的一个适应症，ADC而言，适应症当然不局限于基因的突变或者扩增）。
最后，补充一个 IARC（世界卫生组织国际癌症研究机构）今年2月份发布的2022年全球最新癌症数据，发病率上看，肺癌发病率超过乳腺癌成为全球第一的癌症。2022年全球有250万的肺癌新发病例，约占所有新确诊癌症人数的12.4%，同时，有180万人死于肺癌，是目前全球死亡率第一的肿瘤，占全球癌症死亡人数的18.7%。其中，中国新发肺癌病例占到了全球肺癌新发总数的40.8%，高达106万。
市场上看，全球肺癌药物市场规模在过去几年间持续增长，2022年销售额为867.95亿美元，预计到2025年将达到1000亿美元，中国作为世界上人口最多的国家之一，也是肺癌高发国家之一，国内肺癌药物市场潜力无疑都是巨大的。谁看到奥希替尼2023年57.99亿美元的销售额不眼馋，但是这是人家稳扎稳打凭借NSCLC EGFR突变二线治疗、一线治疗以及术后辅助治疗的层层递换来的对不对。
