嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在多次复发的B细胞癌症（白血病、淋巴瘤）中已反复证明能取得高缓解率和持久的缓解期，并且CRS（细胞因子释放综合征）都是可控的，它也是CAR-T细胞活性的一个标志。
可是，针对AML的 CAR-T细胞疗法临床研究并未显示高的缓解率，且有着较高的CRS，同样都是血液瘤，差别甚大。
9月27日，《自然医学》发表名为Cytokine-mediated CAR T therapy resistance in AML 的文章，报告一项使用针对CD123的自体CAR-T细胞治疗复发或难治性AML患者的初步研究，来探索细胞疗法针对AML效果较差的机制。
22名患者入选，其中12位患者最终回输制备的CD123-CART细胞，总共生产21个批次，19次成功，中位T细胞纯度为98.5%，中位T细胞扩增倍数为67.9倍，中位转导效率为30.6%。所有接受输注的个体在输注CART-123前均接受了氟达拉滨和环磷酰胺的淋巴细胞耗竭。
在12名接受输注的患者中有10人（83.3%）观察到了细胞因子释放综合征（CRS），其中两例死亡都与5级CRS发生有关。仅有3名患者（25%）实现了临床缓解。
临床效果为什么这么差？起初怀疑是制备的CART的功能不行，但是把剩余的没有回输的CART细胞做了流式marker分析和细胞杀伤测试后，发现细胞功能是没有问题的。患者经历了高比率的CRS，这也提示CART-123细胞在体内是活跃的。
既然这么高的CRS，那是不是细胞治疗期间分泌的细胞因子促进AML对细胞毒性药物和靶向治疗的抵抗？
为了解答这个问题，首先将原发性AML母细胞在参与者获得的血清中孵育发现，在回输前获得的血清并没有使AML存活率高于无血清培养基，而在CART峰值扩张时获得的血清则显著增加了AML的存活率，且CD123表面表达保持稳定。另外提示一点，测试的任何细胞因子都没有改善原发性B-ALL样本的存活率。
值得强调的是，通常与CAR-T细胞治疗相关的细胞因子如IL-6、IFNγ或G-CSF并不影响AML的存活率，而IL-3、GM-CSF和FLT3L则通过减少凋亡显著增加了AML的存活率。
研究进一步发现，GM-CSF、FLT3L和IL-3促进AML（但不是B-ALL）生存和抵抗CAR-T细胞杀伤的现象，并不是由细胞因子直接抑制CAR-T细胞功能造成的。而是因为，髓系支持性细胞因子改善AML生存之后，由于抗原（AML细胞）持续存在导致了CAR-T细胞的耗竭和功能失调。
髓系作用的细胞因子（IL-3、FLT3L和GM-CSF）是如何支持AML母细胞生存的？研究发现，这些细胞因子通过激活JAK/STAT（STAT5和STAT6）信号传导通路，磷酸化的STAT5/STAT6是关键介质，通过增加抗凋亡介质如BCL2或BCL-XL来促进AML对常规治疗药物的抵抗。
使用诸如JAK1/2抑制剂ruxolitinib这样的小分子来阻断JAK/STAT信号级联反应，从而恢复AML细胞对CART细胞治疗的敏感性，提高CART细胞整体的杀伤效力。
最后的主要内容总结如下：
CART-123临床试验表现不佳：
该项CART-123治疗AML的临床试验中，观察到抗AML活性差和高CRS发生率。
没有抗原丢失，但CAR-T细胞在体内的扩增和持久性较低。
细胞因子驱动的AML抵抗：
某些由活化的CAR-T细胞分泌的细胞因子（如GM-CSF、FLT3L和IL-3）支持AML细胞的生存，通过JAK1/2-STAT5信号传导导致AML细胞对CAR-T细胞的抗性。
这种抗性导致了抗原的持续存在，进而导致CAR-T细胞的功能障碍。
抑制细胞因子信号传导：
使用JAK1/2抑制剂ruxolitinib可以阻断细胞因子信号传导，恢复AML对CART-123的敏感性。
在高效应细胞与靶细胞比下，细胞因子刺激的AML可以被CART细胞杀死，但这种情况在实际疾病中可能不现实。
细胞因子信号传导与CAR-T细胞耗竭：
细胞因子信号传导不仅导致AML抵抗，还导致CAR-T细胞的耗竭。
髓系支持性细胞因子与AML化疗抗性有关，且循环GM-CSF水平与AML治疗反应呈负相关。
未来研究方向：
未来的研究可进一步探索ruxolitinib与CAR-T细胞联合治疗的有效性和安全性。
探索更多选择性的信号传导阻断策略，以及开发对细胞因子信号传导具有抗性的CAR-T细胞。
