每年年后定期捋一拨国外ADC的管线，顺便看看技术更新，今年的主流+意向公司们算是粗粗的都过了一遍，先把大的一些觉得有意思的写在前面。1、管线整体感觉，2023年一整年，停掉的多，新增的少。截至到2024年2月份官方更新的管线，和2023年2月份相比，停掉项目前几名的为Abbvie（6个）、ADC
Therapeutics（5个） 、Seagen（3个）、Mersana、Heidelberg、Sutro则分别为2个；2、停掉管线的，有些是靶点原因，事实证明，听起来不靠谱的靶点大多真的都不靠谱；更多的看起来其实是payload选择的原因，比如ADC Therapeutics明确表示自己要去做依喜替康（以下均简称EXN）payload，靶点也都公布了；Heidelberg也在开发TOPi的平台了；3、越来越多的TOPi的公司开始卷直接以EXN为payload的ADC，国内官网渠道已经公开的有普方、普众、百奥泰、信达；国外不完全统计，目前有ADC
Therapeutics、Hummingbird、Mablink、Merck、Sutro;4、自己开发TOPi并且已经公布了一些payload结构或者活性信息的为Abbvie、AstraZeneca、Zymework、Seagen等，其中Abbvie、AstraZeneca、Zymework均有已经在临床或者即将进入临床的产品，Seagen看到了专利，目前还没有看到具体产品；5、Linker改造的更亲水目前已经是共识，尤其是对EXN为payload的ADC而言；除此之外，linker对药效和窗口的提升均很关键，这里涉及的技术也很多，但看来看去，发现天下技术来自于Seagen，比如TME释放的三肽linker、比如曾经用在CD228靶点上的糖苷酶裂解的linker现在也在被多家在开发并有相关进入临床的产品、而基于不被正常组织中性粒细胞酶切的DLAE linker的产品SGN-35T也于2023Q4进入了I期临床；6、抗体的改造Fc效应留不留也算是大家开发时会留意的一件事情了，另外，通过pH的改造、表位掩盖等技术是否能对一些表达不干净靶点有效果，也逐步进入临床验证了，双抗ADC在很多Pre-clinical的管线中也看到了，但目前大多是探索阶段；7、让人费解的产品越来越少的同时，还是有些“我倒想看看，这个东西到底能做到什么样”的产品的，比如Ambrx新增了一个Trop2靶点的ARX-111，看payload描述用的是微管抑制剂，如果和前面ARX-788和ARX-517一样的话，那真的就是临床前数据都能引起人的好奇的程度；然后按照公司吧，简单的把各家产品梳理一下，梳理之前，先来一个Zymeworks对payload活性排序的图，说来，Zymework 2022年10月份发表的paper算是开启了大家对“临床剂量能爬多高和payload关系更大”认知的启蒙。![]()
（备注：这张图上的活性有些验证过，其实并不完全对，做个参考就好）
Abbvie ADC管线更新之快，以及技术之凌乱，之前让人都不知道从何说起的感觉，总的来说，他选靶点的眼光真的不错，但不知道为啥，产品总想另辟蹊径的做，在一系列调整之后，终于把那些奇奇怪怪的ADC管线砍的只剩3个了，现在看起来清爽正常多了，但是也能看出来他是真的可着cMET这个靶点薅，唯三的ADC里面cMET占了2个，另外，2023年底还新增了一个cMET的三抗ABBV-303；
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Seagen算是我一直盯得比较紧的公司了，大概2年前的这个时候，Seagen新晋了一批靶点，如今再看，LIV1、STn、ALPP/ALPP2这三个靶点都停了，而和这几个靶点同期的ITB6则一路高歌猛进，火速进入III期了；
同时，糖苷酶切linker的产品CD228停掉之后，则未见其他同机制产品；
但是下一LAE为 linker的CD30产品于2023Q4被推向了临床I期，临床前数据显示，在不损失药效的情况下，LAE linker的SGN-35T猴HNSTD能到6mpk，比第一ADCETRIS的3mpk提升一倍；
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这属于MNC里面为数不多的除了买买买，自己把平台开发起来同时有好几款进入临床阶段的公司了，买买买的不提，这里我们就说自研产品，除了一个EGFR/cMET双靶点的ADC外，2023年Q4管线中新增了一个CD123的ADC，4个自研ADC payload用的均一样，对了，你说你新增CD123就新增CD123吧，你PPT里面拉踩人家CD33干啥；
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4、 Zymeworks
虽然它的ZW49一直为人诟病，但是我真的从它的paper和不断更新的PPT中学习到了不少知识，所以，也把它放在前面来写，它TOPi的平台属于自己开发，活性描述的话比EXN低3-10倍，那目测就是DXD的水平了，同时，关于ZW251，去年这个时候还在DAR8和DAR4之间举棋不定，今年猴HNSTD等数据均更新后，最终决定采用的DAR4;
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5、 第一三共
第一三共已经被大家扒烂了，也不用我多说什么了，2023年管线中新增了一个MUC1靶点，这个靶点确实不太好开发，它抗体是2018年从Glycotope引进的，靶向MUC1的N端，一直到2023年上临床，这个速度，对第一三共来说属实不快，其他的，去年一整年主要是已有产品临床数据的更新了；
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中间放个小彩蛋，Seagen TOPi平台的专利确实有了，但是鉴于并没有相关上临床产品，这里就不放了，关于其他四家的linker-payload结构整理了一张图，如下：
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6、 Legochem
话说，没整理的时候，真没发现韩国公司这么能卖，2023.12 Janssen用1亿美元首付引进了Trop2的LCB84，一开始，我以为是看上抗体了，因为这个抗体靶向的是Trop2经AMAM10裂解后暴露的表位，理论上是可以此改造增加安全性的，后来再看，除了抗体，Janssen还有可能看上的是beta-glucuronide linker，为啥这么说呢，因为Janssen和Glykos 2024年初发表了一个《Trastuzumab-MMAU Antibody-Auristatin Conjugates: Valine-Glucoserine
Linker with Stabilized Maleimide Conjugation Improves In Vivo Efficacy and
Tolerability》也是关于这个技术的，有一说一，这个技术，我觉得行；多说一句，Legochem的人品，emmm，就不好评价了【狗头】![]()
7、 Sutro Biopharma and Merck
提到beta-glucuronide
linker了，就顺着往下说这两家公司吧，Sutro Biopharma 和Merck目前均有了以EXN为payload的产品，而且linker的释放方式均采用的是β-Glucuronidase ，Merck的MK9140已经在临床了，而Sutro
Biopharma 的STRO-003和STRO-004虽然在Pre-clinical的阶段，也公开了不少数据了已经；从STRO-002（Luvelta）临床公布的数据看，三肽的payload药效比较一般，不知道Merck如果晚点再找EGFR*MUC1做M1231结局会不会不一样；![]()
Heidelberg因为开发的payload活性太高，安全窗拉不开，在2023年的时候公开过一个通过皮下制剂来增大TI的poster, 相同的皮下制剂增加TI的思路，Abbvie也有开发；同时，Heidelberg更新的PPT中也表明了后续在开发TOPi平台；![]()
这个公司最有名的就说ARX788这个产品，linker-payload为不可裂解的MMAF；没想到，在2023年还增加了一个Trop2靶点的ARX-111，虽然只是临床前，但临床前的数据都值得人好奇（这个是纯好奇的好奇）；![]()
10、ADC Therapeutics and Mersana这两家都是之前比较专注做高毒方向的，2023年停掉了不少，ADC Therapeutics停掉了PBD pyaload之后，开始开发基于EXNpayload的平台，靶点选择了Claudin-6, NaPi2b, PSMA这三个；![]()
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和Legochem一样，BioAtla有一个基于pH的ALX ADC BA3011，看PR2D的剂量，1.8mpk,Q2W, 爬坡倒是很符合MMAE 这系列payloadADC的规律，那么问题就变成了，这个pH改的是否产生了意义，以及临床在NSCLC上的药效数据并不算太好，不清楚是靶点的关系还是别的什么关系；
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关于pH改造多说一句，这种的改造是基于TME和正常组织pH不同而改的亲和力，还有一种改造是基于溶酶体环境下抗体快速解离抗原，从而使抗体或者ADC具有更长半衰期，增加抗体或者ADC利用率的改造，代表产品为MYTX-011以及Chugai的Recycling半衰期延长技术;
基本上就是上面那些了，其他的一些比如拥有自研产品1-2个，或者开发sting或者TLR激动剂的ADC公司，就不在这里放了; 有感兴趣的，欢迎探（lai)讨(liao)
