胶质母细胞瘤是一种侵袭性强的脑癌，目前的治疗选择有限，作为先天免疫系统的一部分，NK 细胞具有天然的能力去识别和清除胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）。目前关于加强NK细胞功能的策略就是，用细胞因子工程化来改善 NK 细胞针对癌症的增殖、持久性和杀伤活性，最常用的就是IL15因子。
8月12日，发表在《癌症细胞》期刊上的临床前研究成果首次证明了，通过基因工程改造 NK 细胞使其分泌 IL-21，可以产生更为强大的对抗胶质母细胞瘤的能力，相对于IL15，而且更加安全。
改造脐带血（CB）来源的 NK 细胞，让它们表达并自主释放 IL-15 或 IL-21并对两种不同的 GSC肿瘤干细胞系进行了评估；
无论是 IL-15 还是 IL-21 NK 细胞都对 GSC20 和 GSC8-11 显示出比 NT NK 细胞更强的杀伤活性。
IL-21 NK细胞在多次GSC肿瘤细胞挑战后仍保持细胞毒性，并显示出更高的代谢适应性，然而，IL-15 NK细胞迅速失去了对GSC再挑战的响应能力，尽管保持着良好活率；
短暂地用外源性人IL-21预处理NT NK细胞48小时后与GSC共培养并不能有效地控制肿瘤生长；
IL-21 NK细胞显示出显著高于IL-15 NK细胞的基础和最大氧消耗率（OCR），这表明IL-21 NK细胞主要通过氧化磷酸化产生ATP，这是与长期持久性和抗肿瘤活性相关的特征；
使用其他肿瘤细胞系如OVCAR5（卵巢癌）、WiDR（结直肠癌）和PATC148（胰腺癌）进行的肿瘤再挑战实验确认了IL-21 NK细胞相比于IL-15和NT NK细胞具有更优异的细胞毒性。
使用了三个源自患者的GBM干细胞建立的原位异种移植小鼠模型，接受IL-21 NK细胞治疗的小鼠表现出了最佳的肿瘤控制和最长的生存期，单一肿瘤内注射IL-21 NK细胞在肿瘤模型中导致了肿瘤的长期根除，且没有任何毒性或体重减轻的迹象;
IL-15 NK细胞的肿瘤内注射导致了显著的毒性(体重严重下降)，并且对肿瘤的控制效果不佳，导致小鼠早期死亡；
IL-15 NK和IL-21 NK细胞的肿瘤内注射与静脉注射（i.v.）的比较表明，静脉注射不会引起类似的毒性或显著的肿瘤控制，很可能归因于NK细胞向大脑的渗透有限。
阐明IL-21NK细胞持续存在的机制以及它在体外和体内对肿瘤挑战做出再次反应的能力，研究了在短期（一次胶质干细胞（GSC）挑战后；第3天）与较长期（三次GSC再挑战后；第9天）内的表观遗传和转录组变化；
在多次肿瘤再挑战后（第9天），多个C/EBP家族转录因子在IL-21 NK细胞中显著富集，其中CEBPD是最显著的，可能在介导IL-21 NK细胞体内强大的抗肿瘤活性中起着重要作用；
IL-15 NK细胞中上调了一些与抑制抗肿瘤免疫力和细胞耗竭相关的基因，如DUSP2、CISH和BAX。
Crispr-cas基因编辑删除 CEBPD 减弱了 IL-21 刺激的 NK 细胞在体外的增殖能力，但没有影响它们的存活率，CEBPD 缺失的 IL-21 刺激的 NK 细胞迅速丧失了对体外多次胶质瘤干细胞（GSC）挑战的杀伤和效应反应；
通过编码全长 CEBPD 的载体使 NT NK 细胞过表达 CEBPD（图 S9H 和 S9I），显著增强对 GSC 再次挑战的杀伤反应，伴随着线粒体适应性的增强和较低的线粒体活性氧（ROS）水平；
NT NK 细胞过表达 CEBPD 改善了它们的抗肿瘤活性并提高了小鼠的生存率，与 NT NK 细胞组相比；综上所述，这些数据表明用 IL-21 武装 NK 细胞会诱导稳定的表观遗传变化，其中 CEBPD 在建立持续增强的抗肿瘤反应方面起着关键作用。
文章研究揭示了一种以前未知的机制， NK 细胞对胶质母细胞瘤的记忆中扮演重要角色，相对于IL15来说，经过 IL-21 改造的 NK 细胞识别并杀死类似胶质母细胞瘤干细胞的能力为治疗提供了极具前景的方法。基于这些发现，MD 安德森癌症中心的研究人员将开始研究 IL-21 工程化 NK 细胞在胶质母细胞瘤患者中的临床应用，预计今年晚些时候将开始一项临床试验。
