文章首先测试了两种促氧化剂疗法：(i) 维生素 K 前体甲萘醌（也称为维生素 K3 (VK3)），以其水溶性形式甲萘醌亚硫酸氢钠 (MSB) 给药，以及 (ii) MSB 与维生素 C (VC) 的组合。发现，MSB 治疗组显示出明显的肿瘤抑制效果，而 VC 的加入没有增强 MSB 的效果。
有意思的是MSB 杀伤不与任何已知的细胞死亡模式（凋亡、程序性坏死和铁死亡）共享特征，然后用CRISPR-Cas9 全基因组筛选出与 MSB 杀伤功能相关的基因，发现两个高度相关基因：VPS15（内体 III 类磷脂酰肌醇 (PI) 3-激酶 VPS34 复合物的组成部分） 和MTM1（内体 VPS34 激酶的直接拮抗剂），这表明 MSB 杀伤的核心可能是：脂质磷脂酰肌醇 3-磷酸 [PI(3)P] 的产生与消除，而且都和VPS34（PIK3C3 基因）关联。
通过成吨的实验数据发现，原来MSB会消耗早期内体（EE）膜脂质磷脂酰肌醇3-磷酸[PI(3)P]。PI(3)P定义了EE区室，允许将衍生的囊泡分选回质膜或进入溶酶体降解系统。MSB直接氧化III类PI 3-激酶VPS34上的必需半胱氨酸，从而使产生PI(3)P的酶失活，导致细胞死亡。
简单点大白话理解这个过程就是：
早期内体 (EE) 是细胞内负责运输和分拣物质的小隔间，就像一个繁忙的物流中心。 它接收来自细胞膜的物质，并将它们分拣到不同的目的地，例如溶酶体 (细胞的 “垃圾处理站”) 或细胞膜。
PI(3)P 是早期内体的 “身份证”，它标记着内体的身份，确保内体能够被其他细胞器识别并与其进行正确的互动。
MSB 进入癌细胞后，会直接氧化一种叫做 VPS34 的酶。 VPS34 就像一个 “身份证制造机”，它负责生产 PI(3)P。
VPS34 被氧化后就无法正常工作，导致 PI(3)P 供应不足，早期内体失去 “身份证”，无法正常运作。 这会导致内体内的物质无法被正确分拣，最终堆积成巨大的空泡，使细胞膨胀破裂，走向死亡。
研究人员将这种由 MSB 引起的独特细胞死亡机制称为 “三磷酸肌醇凋亡 (triaptosis)”。
到这里应该也就结束了，可是作者联想到一种致命的遗传性疾病：X连锁肌管性肌病。这种无法治愈的疾病是由MTM1基因（上文提到的）的遗传突变引起的。MTM1是直接拮抗PI 3-激酶VPS34的磷酸酶。因此，患有这种疾病的男孩会遭受不受抑制的PI(3)P产生，导致肌肉无法正常生长。
Mtm1 缺陷雄性小鼠由于肌肉组织广泛性衰竭，在出生后一个月左右死于该疾病。在饮用水中给予 MSB 可延长总生存期至中位数 62 天，延长一倍生存期，并且体重显著增加，改善了整体的肌肉组织，延迟了后肢瘫痪的发生。
参考文献：
Manojit M. Swamynathan et al. ,Dietary pro-oxidant therapy by a vitamin K precursor targets PI 3-kinase VPS34 function.Science386,eadk9167(2024).DOI:10.1126/science.adk9167
