复发或难治性血液系统恶性肿瘤患者的预后通常较差。CAR T细胞疗法作为通向异基因造血干细胞移植（HSCT）的桥梁，有可能实现长期肿瘤消除。然而，HSCT前的骨髓清除及GVHD预防药物具有毒性，可能导致残留的CAR T细胞被清除，进而影响抗肿瘤效果。如何将CAR T细胞疗法与异基因HSCT有效整合，以保持CAR T细胞功能并改善肿瘤控制效果，尚不明确。
浙江大学医学院附属第一医院黄河教授团队在《NEJM》发表了的最新临床研究成果"Sequential CD7 CAR T-Cell Therapy and Allogeneic HSCT without GVHD Prophylaxis "。 研究指出，对于不适合传统同种异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的复发/难治性CD7阳性血液系统恶性肿瘤患者，序贯CD7 CAR T细胞疗法与haploidentical造血干细胞移植（haplo-HSCT）联合使用且不进行移植物抗宿主病（GVHD）预防措施，是安全有效的。
在2021年11月至2023年9月间参加两项前瞻性临床试验的10名患有复发/难治性CD7阳性淋巴瘤或白血病的患者中，所有患者在接受CAR T细胞疗法后均获得了伴有严重全血细胞减少（grade 4 pancytopenia）的完全缓解伴未完全血液学恢复（CRi）。其中，9名患者达到MRD阴性的未完全血液学恢复，而1名患者（患者6）则为MRD阳性的未完全血液学恢复。
安全性
9名患者经历了细胞因子释放综合征（CRS：1级5例，2级4例），所有CRS事件均得到了成功管理。CRS发生的时间中位数为1天（范围1-5天），CRS持续的中位时间为9.5天（范围8-13天）。
没有患者出现与免疫效应细胞相关的神经毒性综合征。所有患者都经历了4级全血细胞减少，即使经过医疗干预也没有缓解迹象，骨髓评估显示CAR T细胞输注后严重细胞减少。
4名患者发生了移植物抗宿主病（GVHD），其中1例与CAR T细胞疗法相关，3例与HSCT相关。患者2在CAR T细胞输注后第7天出现2级皮肤GVHD，经皮质类固醇和止痒剂治疗后于第11天完全缓解。患者1、4和6在haploidentical HSCT后短期内出现了2级急性GVHD。没有患者出现慢性GVHD。
5名患者出现了细菌或真菌感染。患者4在3.3个月时出现了多重耐药性血流感染，随后发生颅内感染，于3.7个月时死于败血性休克。患者8在HSCT后第13天因人类疱疹病毒6感染引发的脑炎和金黄色葡萄球菌溶血性菌株引起的败血性休克死亡。其他患者的所有感染均成功通过抗生素治疗得到控制。除了患者10之外，所有患者均检测到EB病毒和巨细胞病毒再活化。
有效性
同种异基因HSCT后成功缓解了全血细胞减少症状。HSCT后1个月，9名可评估患者中有7名实现了完全供体嵌合。
在同种异基因HSCT后第28天进行的HSCT后疗效分析显示，9名患者均达到了MRD阴性的完全缓解状态。PET-CT扫描显示患者1在HSCT后3个月和患者10在HSCT后1个月时，其髓外病变完全消退。
在存活患者中，中位随访时间为15.1个月（范围3.1-24.0个月），2名AML患者分别在CAR T细胞疗法后5.6个月和4.3个月时在骨髓中出现了CD7阴性白血病复发，分别是患者6和7。患者7在CAR T细胞疗法后4.8个月死于疾病进展。截至2023年11月8日的数据截止日期，6名患者仍然保持MRD阴性完全缓解状态，无需额外治疗。估计的1年总生存率为68%（95% CI，43%-100%），1年无病生存率为54%（95% CI，29%-100%）。
CD7阳性T细胞在外周血中被消除的中位时间为8.5天（范围5-13天），同时伴随着CD7阴性/CD3阳性T细胞的扩增。在9名可评估患者中，有8名患者直至最后一次随访时均未能检测到CD7阳性T细胞和自然杀伤细胞，除了发生自体造血恢复的患者5。在2名CD7阴性白血病复发的患者中，所有正常T细胞均为CD7阴性。这些结果显示，持续存在的CAR T细胞能够消除CD7阳性细胞，并且存活的T细胞由于选择压力降低了CD7的表达。
为什么没有药物干预的情况下，GVHD发病率较低呢？
对3名随访超过18个月的患者进行了单向混合淋巴细胞反应试验。该试验显示，与相应供体的T细胞相比，经异基因细胞刺激后的T细胞增殖减少，提示HSCT后供体来源的CD7阴性正常T细胞的异反应性较低。在这3名患者及其相应供体中进行的T细胞受体（TCR）分析显示，随着时间的推移，TCRβ互补决定区3库的克隆性和多样性增加。在患者1、2和3中，12个月时前50个常见TCR克隆的总体频率超过70%，进一步表明了克隆扩张。这些克隆在供体T细胞中的总体频率低于25%。简单来说就是：持久存在的CD7 CAR T细胞能够消除供体来源的CD7阳性T细胞，可能有助于GVHD的预防。另一方面，恢复的T细胞仍保留其激活能力，其TCR动力学表明具有潜在的移植物抗白血病效应。
该方案策略很有意思：首先是用半相合的CD7-CAR-T来杀伤血液肿瘤细胞后，无需进行化药清髓，趁着CART回输后的免疫抑制状态，直接序贯半相合造血干细胞移植，同时呢，CD7-CAR-T细胞对CD7阳性T细胞（大部分T表达CD7）的清除作用实现GVHD预防，最后利用记忆性的CAR-T细胞长期续存预防肿瘤复发。
总结来说，采用CAR T细胞疗法与半相合HSCT的序贯治疗策略在部分患者中展现出良好的治疗效果和可控的安全性，尽管部分患者出现了并发症和复发，但总体上该策略为难治性CD7阳性血液系统恶性肿瘤患者提供了一种可能的治疗路径。不过，由于样本量较小，还需要进一步扩大研究样本以确认该策略的有效性和安全性。
这对通用CART来说是一次新的机会，为什么不能用通用CART代替各种清髓方案，作为一种辅助药物，来进行造血干移植呢？非要作为一种治疗型的制剂？
