激素受体阳性（HR+）HER2阴性（HER2-）晚期乳腺癌的治疗策略已因细胞周期依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂的引入而发生变革，显著提升了患者的生存期。2024年1月19日，国际期刊Breast Cancer Research and Treatment在线刊登了一篇研究结果[1]。通过系统回顾和荟萃分析，研究团队探讨了HER2低表达状态与使用CDK 4/6抑制剂治疗的HR+转移性乳腺癌患者的生存率之间的关系。结果表明，HER2低表达患者的进展或死亡风险显著高于HER2阴性患者。【肿瘤资讯】特梳理综述主要内容如下，以飨读者。
引言
CDK 4/6抑制剂显著改变了HR+、HER2-转移性乳腺癌（MBC）的治疗格局[2]。CDK 4/6抑制剂联合内分泌治疗成为一线和二线标准治疗方案，提高了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[3,4]。目前，这些药物在临床中被广泛使用，但并非所有患者均能从中受益。研究发现，约15%的患者在一线治疗中也会出现疾病进展[5,6]。因此，迫切需要能够预测长期受益和早期进展的生物标志物。
HER2受体家族在内分泌治疗耐药中起着关键作用，针对该途径的靶向治疗已应用于HER2+乳腺癌超过20年[7]。近年来， “HER2低表达乳腺癌”的概念引起广泛关注，其对患者预后的影响尚未明确[8,9]，并且，现有的研究在研究设计、患者群体、样本量以及结局方面存在差异。本研究旨在系统评价HER2低表达对接受CDK 4/6抑制剂治疗的HR+MBC患者疗效的影响。
研究方法
文献检索：遵循PRISMA指南，系统检索Pubmed、Web of Science和Scopus数据库，筛选截至2023年8月8日发表的相关研究。使用的检索术语包括“HER2 low、“low HER2”、“ERBB2 low”、“low ERBB2”、“CDK”、“细胞周期蛋白依赖性激酶”和“CDK 4/6抑制剂”。
纳入标准包括：（1）前瞻性或回顾性研究，评估HER2低表达与CDK 4/6抑制剂治疗的PFS或OS的关联；（2）提供HER2低表达与HER2零表达组比较的（风险比）HR和95% 置信区间（CI）；（3）英文全文或摘要。排除标准包括重复文章、综述、病例报告、指南、动物和细胞研究、儿童患者研究、不提供PFS或OS数据的研究、试验方案等。
研究结果
本研究纳入了9项研究，共2705名患者。其中，5项为多中心研究，4项为单中心研究。8项研究是回顾性研究，仅有1项是前瞻性研究。所有研究均纳入了接受芳香化酶抑制剂或氟维司群联合CDK 4/6抑制剂治疗的患者。各研究的样本量在84到1084之间不等，其中5项研究的样本量少于200名患者，中位随访时间范围在15至36个月之间。综合分析显示，HER2低表达组的进展和/或死亡风险显著更高（HR: 1.22, 95% CI 1.10–1.35, p < 0.001），如图1所示。
图1. PFS的荟萃分析结果，菱形表示综合效应值
在5项研究的综合分析中（图2），HER2低表达组的死亡风险较高（HR: 1.22, 95% CI 1.04–1.44, p = 0.010），所纳入的研究异质性较低（I² = 0%），剔除个别研究后进行的敏感性分析显示出一致的结果。
图2. OS的荟萃分析结果，菱形表示综合效应值
在基因表达水平上，观察到基底样相关基因/PAM50标记和免疫基因（如CD8A、PDCD1和CD274）的显著上调，以及CD4、ROR-P评分、乳腺相关和增殖相关基因/PAM50标记的显著下调（图 2C）。
此外，3项研究还分析了ORR，结果显示，HER2低表达组和HER2阴性组的ORR相似(HR: 0.80, 95% CI 0.44–1.44, p = 0.460) （图3）。
图3. ORR的荟萃分析结果
研究讨论
本研究结果表明，HER2低表达状态可能通过增强内分泌耐药性，降低CDK 4/6抑制剂的疗效。CDK 4/6抑制剂治疗后早期进展患者的特征是当前研究的关键领域。既往数据表明，内脏转移和ECOG状态等临床特征，以及RB1和CCNE1等分子生物标志物与更高的进展风险相关[2]。此外，考虑到基于RNA的HER2富集分析的成本问题，通过免疫组织化学评估HER2低表达状态可能是在接受CDK 4/6抑制剂治疗的患者中评估ErbB2通路激活的替代指标。已有研究表明，HER2低表达肿瘤具有更高的ESR1[10]和AKT表达[11]，这些特征与对CDK 4/6抑制剂的耐药性相关。因此，将HER2低表达状态作为接受CDK 4/6抑制剂治疗患者的疗效生物标志物是有益的，具有重要的生物学意义。
本荟萃分析存在一些局限性。首先，纳入的大多数研究为回顾性，样本量有限。研究队列在治疗线和内分泌治疗方面存在异质性，限制了亚组分析的统计功效。大多数研究的随访时间较短，影响了总生存期结果的可靠性。由于大多数研究为回顾性，无法确定HER2低表达状态对生存结局的因果关系，因此研究者使用“关联”一词而非“效应”。 尽管存在这些局限性，但在超过2700名患者的汇总队列中，研究者观察到HER2低表达对生存结果的负面影响。如果这些结果得到长期随访的前瞻性研究的支持，晚期HR+ HER2低表达乳腺癌患者可能受益于新型联合疗法，从而改善CDK 4/6抑制剂的预后。
研究结论
本研究表明，HER2低表达患者使用CDK 4/6抑制剂的进展或死亡风险显著更高。尽管CDK 4/6抑制剂联合内分泌治疗是标准治疗方案，但需要进一步研究以改善HR+HER2低表达肿瘤患者的预后。
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