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乳腺癌是一组具有不同生物学特征和预后意义的异质性肿瘤，乳腺癌患者的治疗决策主要基于其肿瘤的激素受体（HR）和HER2表达状态。HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%-25%[1]，其预后在传统抗HER2靶向治疗时代已得到了显著改善。新型抗HER2靶向ADC药物的应用，显著改善了HER2低表达乳腺癌患者的生存获益[2]。但HER2低表达乳腺癌的生物学和预后意义尚未完全阐明，特别是HER2低表达乳腺癌新辅助化疗后HER2状态演变及与HER2-0患者在pCR率、无病生存期（DFS）和总生存期（OS）之间的区别、对预后的影响等。2023年ESMO会议展示了相关研究结果，以下是五篇摘要及壁报介绍。319P HER2低表达对HER2阴性早期乳腺癌患者临床意义及预后的影响这项研究旨在探讨HER2低表达这一新亚型在早期乳腺癌中的临床意义和HER2低表达的检测方法。该研究纳入日本九州国立癌症中心2008-2017年1359例I-III期HER2阴性乳腺患者，根据免疫组化检测或ISH基因扩增结果将其分为HER2低表达(n=455)和HER2-0 (n=904)亚组。比较两亚组之间的临床病理特征、无复发生存期(RFS)和总生存期(OS)的差异；同时对比不同时期三种免疫组化染色试剂盒（HercepTest、Bond III染色剂和4B5）HER2表达的检测差异。
研究结果显示，该组病例中，HER2低表达患者占33.5%，与HER2-0亚组相比，HER2低表达亚组的组织学分级较低(p < 0.01)；激素受体（HR）阳性频率较高(p < 0.01)（表1）。两亚组间RFS (p = 0.95)和OS (p = 0.87)差异无统计学意义（图1）。三种免疫组化染色试剂盒，HER2低表达和HER2-0的检出百分比存在显著差异：HercepTest：42.2% vs 57.8% ；Bond III ：84.5% vs 15.5% ；4B5 ：87.9% vs 12.1%（图2）。Bond III 和4B5 对HER2低表达检出敏感度高，而HercepTest敏感度要差。该研究也存在一定局限性。首先，这是一个单中心回顾性研究。其次，只是回顾分析不同时期所用试剂的HER2检出比例，并没有对每个样本同时使用这3种免疫组化染色试剂盒进行对比。随着时间的推移，免疫组化染色强度会减弱，但文中仍指出HercepTest试剂在HER2低表达的检测上存在敏感性低的情况，而这将影响到未来对HER2低表达的评估。
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图1 HER2状态与无复发生存期(RFS)和总生存期(OS)的关系![]()
434P 亚洲人群中HER2低表达转移性乳腺癌的发病率和预后价值:一项10年回顾性研究本研究关注转移性乳腺癌患者中HER2低表达亚组的发病率和预后差异。泰国拉玛提波迪医院2011-2021年10年间共接诊乳腺癌患者8633例，其中491例出现转移，转移性乳腺癌中HER2低表达亚组104例(21.2%， 约占1/5)，HER2-0亚组247例(50.3%)。HER2低表达亚组按HR状态分层时，其中HR阳性患者占多数，共计85例(81.7%)，而HR阴性19例(18.3%)（图3）。生存曲线显示，在HER2阴性转移性乳腺癌中，HER2低表达患者的中位生存期明显长于HER2-0患者(41个月vs23个月; p=0.004)（图4）。按HR状态分层，HR阳性肿瘤组，HER2低表达患者中位生存期也明显长于HER2-0患者(54个月vs30个月; p=0.014)；而HR阴性组，HER2低表达患者中位生存期与HER2-0肿瘤患者相当(13个月vs14个月; p=0.76)。本研究提出在转移性乳腺癌患者中， HER2低表达亚组，特别是HR阳性亚型患者的生存期往往长于HER2-0表达患者。![]()
图3 转移性乳腺癌中HER2状态分布及HER2低表达与HR的关系![]()
图4 HER2状态对转移性乳腺癌总体生存时间的影响265P HER2低表达对乳腺癌新辅助化疗及生存结局的影响:一项10年双中心回顾性研究这项研究筛选2010-01至2020-12月在吉林大学第一医院和西安交通大学第一附属医院两个中心就诊的符合条件的（I-III期乳腺癌、接受了标准的新辅化疗和外科手术、HER2低表达和HER2-0亚组，排除资料不全、不规范治疗和新辅治疗期间出现远处转移者）乳腺癌患者并收集相关信息，主要预后指标为病理完全缓解(pCR)；次要结局指标为总生存期(OS)和无病生存期(DFS)。研究结果显示，在纳入的1027例乳腺患者中，678例（66.0%)为HER2低表达组。与HER2-0相比，HER2低表达患者淋巴结转移率高；HR阳性肿瘤比例更大；增殖率（Ki-67）更低（表2）。HER2低表达患者的pCR率低于HER2-0患者(19.3% vs 26.1%)，尤其是HR阳性亚组(12.00% vs 20.29%)。然而，多因素logistic回归分析显示，HER2状态不是预测pCR的独立因素（图5）。HER2低表达患者在HR阴性亚组中有更高的OS，但Cox回归模型分析表明，HER2低表达状态不影响生存时间，无论DFS (p=0.308)或OS (p=0.066) （图6）。基于上述结果，HER2低表达在乳腺癌患者中占比高，在本组研究中占比达66%，具有独特的临床和病理特征；与HER2-0相比，HR阳性亚组的HER2低表达患者 pCR率更低，HR阴性亚组的生存率更高，然而， HER2低表达状态并不是pCR或生存时间的独立预测因子。
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表2 HER2状态与临床病理特征的关系
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图5 HER2状态对pCR率的影响
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图6 HER2状态与总生存期(OS)和无病生存期(DFS)的关系
294P 乳腺癌新辅助化疗后HER2-0、HER2低表达和HER2阳性的演变及预后意义本项研究纳入中国医学科学院肿瘤医院2015年至2021年间诊断为乳腺癌并接受新辅助治疗的患者，共计1173例。比较HER2-0、HER2低表达、HER2阳性乳腺癌的pCR率；同时进行HER2状态演变分析。研究结果显示，11.85%的患者(n=139)实现了pCR, 88.15%的患者(n=1034)未实现pCR。同时在526例基线活检报告和新辅助化疗后病理报告相匹配的患者中，HER2-0、HER2低表达、HER2阳性乳腺癌新辅助化疗疗效具有差异性，其中HER2低表达亚组pCR率最低、预后最差，其次是HER2-0和HER2阳性亚组(分别为13.79%、20.00%和40.20%，p=0.000)。在526例患者中，381例为HR阳性乳腺癌，145例为TNBC。在381例HR阳性乳腺癌患者中，HER2低表达亚组pCR率最低，其次是HER2-0和HER2阳性亚组(分别为9.14%、12.28%和36.22%， p=0.000)。在TNBC中也观察到类似的趋势，但差异无统计学意义（图7）。在新辅助化疗前后HER2-0、HER2低表达、HER2阳性的转化上，HER2-0的不一致性最高，基线活检HER2-0在新辅助化疗后转化为其他两种类型的比例为58.21%。基线活检时HER2低表达和HER2阳性的转换率分别为28.10%和14.43%（图8）。HER2低表达亚组存在新辅助化疗后pCR率低的特点，部分病例HER2状态在新辅助化疗后会发生转化，特别是HER2-0亚组，提示对新辅助化疗后肿瘤残存病灶进行HER2重复检测对后续治疗方案的选择具有重要意义。
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图8 新辅助化疗后HER2状态的演变
305P HER2-0和HER2低表达乳腺癌患者新辅助化疗后HER2变化对预后的影响该项来自韩国峨山医学中心，前期研究评估了新辅助治疗后HER2低表达与HER2-0乳腺癌在pCR、预后结局和复发模式上的异同；结果并不支持新辅助化疗后HER2低表达与HER2-0乳腺癌具有不同的生物学和临床特征的理论[3]。HER2低表达状态在乳腺癌中的预后影响仍存在一定争议，在此基础上继续探讨HER2-0和HER2低表达乳腺癌病例在新辅助化疗后的HER2状态演变及演变后对 OS和DFS的影响。共纳入治疗前、后HER2状态结果配对的HER2-0和HER2低表达乳腺癌患者1288例。研究结果显示，在新辅助化疗前HER2-0亚组中(n=650)，新辅助化疗后68%持续HER2-0，29%的患者转变为HER2低表达，另有约3%的患者转变为HER2阳性。而在新辅助化疗前为HER2低表达亚组中（n=638），新辅助化疗后59%的患者持续HER2低表达，32%的患者转变为HER2-0，另有9.9%的患者转变为HER2阳性（图9，A）。加入HR分层后发现，与HER2-0组患者相比，HER2低表达患者HR阳性比例更高（图9，B-C）。持续HER2低表达或HER2从低转变为0者HR阳性比例（84%和79%）分别高于HER2从0转变为低（77%）或持续HER2-0（56%）。多变量logistic回归分析显示，HR阳性患者获得HER2低表达概率高于HR阴性患者(优势比2.48)。与持续HER2-0的患者相比，从HER2低表达转变为HER2-0的患者具有更好的OS和DFS（图10，3A-3B）。当根据HR状态单独分析，二者在OS和DFS方面无显著差异（图10，3C-3F）。在HR阳性亚组，与持续HER2低表达患者相比，新辅助化疗后从HER2-0转变为HER2低表达的患者，其DFS或OS的降低无显著差异（图11，4C-4D）。然而，在HR阴性亚组中，新辅助化疗后HER2-0转变为HER2低表达的患者与持续HER2低表达患者相比， OS和DFS显著较差（图11，4E-4F）。以上结果提示，新辅助化疗后HER2低表达存在时间异质性。HR阴性且治疗后HER2-0转变HER2低表达亚组预后差，其余HER2转变与临床结果无明显关联。因此，HER2低表达乳腺癌中HER2转变对预后的影响仍需进一步研究。
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图9 新辅助化疗后HER2状态从原发肿瘤到残留病灶的变化![]()
图10 新辅助治疗前后持续或转变成HER2-0状态对预后的影响 ![]()
图11 新辅助治疗前后持续或转变成HER2-0状态对预后的影响
2023年6月发表的HER2低表达乳腺癌定义、诊断及管理ESMO专家共识[4]中指出对HR表达进行校正后，HER2低表达与HER2-0的分子生物学差异不显著。因此，HER2低表达不应被视为独立的分子亚型，而应被视为肿瘤的异质性亚组。与HER2-0相比，HER2低表达亚组，尤其是HR阳性亚组存在新辅助化疗后pCR率低的特点。新辅助化疗后HER2低表达存在时间异质性，其中HER2-0转化为其他HER2状态的发生率最高，尤其是向HER2低表达转化，提示对新辅助化疗后肿瘤残存病灶进行HER2重复检测对后续治疗方案的选择具有重要意义。2023年ACSO大会报道的研究结果也显示伴随乳腺癌的治疗进展，HER2表达存在动态变化，加强复检十分必要[5]。新辅助化疗后，HER2状态转变对预后的影响仍需要进一步研究以更好地阐明HER2低表达的生物学特性。
副主任医师 医学博士 硕士生导师
南昌大学第一附属医院病理中心 科副主任
中华医学会病理学分会消化系统学组 委员
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