液体活检是否为HER2检测的新方法
文摘
健康
2024-07-11 08:02
四川
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HER2状态的评估对于乳腺癌治疗至关重要。传统的组织活检一直是评估HER2状态的主要方法，但其侵入性和局限性在一定程度上限制了其在临床的应用。越来越多的证据表明，肿瘤表现出动态变化，多达 10% 的乳腺癌在进展过程中会改变其初始状态，所以在乳腺癌发展过程中重复 HER2 评估对于增加有效抗 HER2 药物的可用性非常重要。近年来，液体活检作为一种新兴的非侵入性检测方法，循环肿瘤细胞 （CTC） 和游离循环肿瘤 DNA （ctDNA） 等循环生物标志物提供了安全、重复评估 HER2 状态的潜力。本文将探讨液体活检在乳腺癌HER2状态评估中的作用、挑战以及未来发展方向。CTC脱离原发性或转移性病变，播散到血液中，由最具侵袭性的癌细胞亚群组成。目前已有研究在CTC上检测到HER2的表达。并且发现HER2 阴性原发性乳腺癌患者可能有 HER2 阳性的CTC。HER2 阳性的CTC 与 HER2 阴性的CTC可共存(1)。Bahriye Aktas等(2)曾在转移性乳腺癌患者的原发灶、转移灶及CTC中比较了HER2、ER及PR的表达情况。共有96 名转移性 BC 患者被纳入这项研究。在首次发现转移性或疾病进展时采集血液，并使用 AdnaTest和 CellSearch®两种方法分析CTC的HER2、ER及PR的表达情况（图1）。![]()
图1. 通过AdnaTest和CellSearch测定获得的CTC结果使用AdnaTest的CTC检出率为43%（36/84例患者），HER2（18/36例患者）的表达率为50%，ER（7/36例患者）为19%，PR（3/36例患者）为8%。原发灶和 CTC 分别在 59% （p = 0.262）、39% （p = 0.51） 和 44% （p = 0.62） 的病例中表现出一致的 HER2、ER 和 PR 状态。对于转移灶和CTC，HER2的一致性值为67%（p = 0.04），ER为43%（p = 0.16），PR为46%（p = 0.6）。使用CellSearch®测定，CTC阳性率为53%（42/79名患者），其中29%（12/42）的患者表达HER2。当将CTC上的HER2与原发肿瘤（p = 0.24）和转移瘤（p = 0.34）上的HER2进行比较时，未发现显著的一致性。AdnaTest的CTC中HER2的状态与转移灶中HER2的一致性达到了67%（P=0.04）,由此作者认为CTC 中 HER2 过表达的分子检测可预测转移瘤的 HER2 状态。但不同检测平台结果不同，且该研究样本量较小，该结论有待于进一步扩大样本验证。T-DXd已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗转移性HER2阳性和HER2低表达的乳腺癌患者。然而对于CTC中HER2阳性患者抗HER2靶向治疗是否能够获益，目前仍未得到充分探索。Chun Wang等(3)纳入了105例晚期组织学HER2阴性（tHER2-）患者，测定其循环肿瘤细胞中HER2（cHER2）状态。分析cHER2状态与无进展生存期（PFS）的关系及抗HER2靶向治疗（曲妥珠单抗）是否会影响其PFS。结果表明，与低危cHER2（cHER2＜2）患者相比，高危cHER2（cHER2≥2）患者的PFS显著降低，HR为2.16（95%CI 1.20–3.88，P=0.010），中位PFS较短（4.6 周 vs. 20.0 周， P = 0.008，图2A). 抗 HER2 靶向治疗通常用于 tHER2+ 肿瘤患者。调查 tHER2-但cHER2+ 患者是否可能受益于抗 HER2 靶向治疗，将患者分为四组，包括 （1） 接受抗 HER2 靶向治疗的低危cHER2;（2）未接收抗HER2靶向治疗的低危cHER2;（3）接受抗HER2靶向治疗的高危cHER2;（4）未接收抗HER2靶向治疗的高危cHER2。在高危 cHER2 患者中，接收抗HER2 靶向治疗的患者的 PFS 显著改善（HR = 0.30,95% CI 0.10–0.92，P = 0.035，中位 PFS：9.0 周vs 4.1 周，P = 0.045）。在低危 cHER2 患者中，接受和未接受抗 HER2 靶向治疗的患者表现出相似的生存期（HR = 0.70,95% CI 0.36–1.38，P = 0.306，中位PFS：17.1 周vs 20.0 周， P = 0.311）（图2B）。作者认为在tHER2-的晚期乳腺癌患者，cHER2 状态有可能指导高危 cHER2 患者使用抗 HER2 靶向治疗。![]()
图2.患者预后图。按cHER2状态（A）和cHER2状态联合抗HER2靶向治疗分层的风险组的无进展生存期差异。
ctDNA是主要在坏死或凋亡过程中从原发肿瘤、转移性病灶或分离的肿瘤细胞中释放的肿瘤特异性游离DNA片段。基于肿瘤特异性突变，ctDNA可以与外周血中检测到的其他非特异性游离DNA片段区分开来，这些片段通常被称为游离DNA（cfDNA）或游离循环DNA，起源于正常细胞。一般来说，ctDNA是从血浆中分离出来的，其负荷是指ctDNA与cfDNA总量的相对量，它可能非常小。因此，ctDNA检测需要高灵敏度的技术。目前，ctDNA检测主要使用两种技术：靶向和非靶向方法。靶向方法，例如数字液滴PCR或磁珠扩增磁性PCR（BEAMing-PCR），用于检测先前确定的基因（如PIK3CA、AKT1、ESR1、PTEN或ERB2）中的肿瘤特异性突变。非靶向方法则包括全基因组测序、外显子组测序或阵列 CGH（阵列比较基因组杂交），这些方法允许对大 DNA 或 RNA 分子进行测序，并能够检测以前未知的遗传突变 。2023 SABCS会议一项研究分析了130名MBC患者的1ml血浆，通过液体活检评估全基因组肿瘤转录调控信息，展示了以非侵入式方式区分HER2+/-,ER+/-转移性乳腺癌独特生物学的能力，并证明了对HER2-low分类的潜力。![]()
图3.基于ctDNA的HER2分层效果（左）；基于ctDNA的ER分类效果与组织学分类效果的比较。J. Hyung(4)等在非乳腺癌、胃癌的实体肿瘤中观察到85% 的患者 （n = 17） 通过基线血浆样本的 ctDNA 分析检测到 ERBB2 扩增，ctDNA 分析的 ERBB2 拷贝数与组织测序结果呈显著相关性为液体活检可作为HER2状态评估的新方法提供了有力的依据。尽管有其样本量小的局限性，但当无法进行活检时，使用血浆 ctDNA 进行 ERBB2 扩增评估可能很有用。此外，与基于组织的分析相比，ctDNA分析在评估患者体内的肿瘤异质性和整个治疗过程中基因组图谱的动态方面可能具有优势。最近，曲妥珠单抗已被证明在HER2低表达和HER2过表达的乳腺癌患者中表现出明显很好的疗效。HER2低表达是一个越来越受关注的领域。先前的组织研究旨在确定 HER2低表达的预后意义，并评估 HER2低表达是否代表一种独特的生物亚型。Whitney L Hensing(5)提出了第一项通过ctDNA 在 HER2 表达谱中评估分子改变以评估转移性乳腺癌（MBC）中HER2低表达的研究。回顾性分析749 例MBC患的 ctDNA 评估。肿瘤分为 HER2 低、HER2-0 （IHC 0） 或 HER2 阳性。比较了单核苷酸变异、拷贝数变异和致癌通路在 HER2 表达谱中的表现。图 4 显示了 HER2 表达谱图中的改变情况。HER2-0和HER2-low肿瘤中最常见的改变是PIK3CA，TP53，ESR1（图4 A-B）。HER2阳性肿瘤中最常见的改变是TP53，ERBB2，PIK3CA（图4C）。EGFR、FGFR1、NF1 和 MYC 改变在 HER2-0 和 HER2 -low肿瘤中也很常见，频率各不相同（图 4 A-B）。HER2-low 与HER2-0 MBC患者相比的，HER2-low的 PIK3CA 突变发生率较高。HER2-low 和 HER2-0 MBC 之间的 ERBB2 改变或致癌通路没有差异。HER2低和HER2-0 MBC的OS无差异，而HER2阳性MBC的OS较长。（HR，0.32;95%CI，0.21-0.49;P < 0.001）。由此结果作者认为，HER2-low并不代表一种独特的生物亚型，而是一种由药物递送和对HER2定向ADC的反应定义的临床亚型。![]()
图4.MBC 队列中 HER2 状态所有可检测到的遗传改变。HER2-0 （A）、HER2-low （B） 和 HER2 阳性 （C）。
随着液体活检技术的不断发展和完善，相信它将在乳腺癌HER2状态评估中发挥越来越重要的作用。未来的研究应该着重解决液体活检的技术挑战，提高其灵敏度、特异性和准确性。此外，建立标准化的操作流程和分析方法，加强不同实验室之间结果的一致性和可重复性，有助于推动液体活检在临床实践中的应用。同时，应该加强液体活检与其他诊断方法的结合，如影像学检查和组织活检，共同为乳腺癌患者的治疗提供更全面、准确的评估。
中华医学会病理学分会乳腺学组委员
csco病理专委会委员
长三角临床病理质控联合体乳腺疾病专科质控工作组委员
浙江省医学会病理分会常委、副主任委员
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