乳腺穿刺活检病理诊断的热点与挑战——2024 年USCAP乳腺肿瘤穿刺活检进展（二）

AMEs是一种罕见的乳腺双相肿瘤，由肌上皮细胞（MEC）和上皮细胞（EC）组成。MEC或EC都有可能发生恶性转化，最常见为化生癌。鉴于这类病变的罕见性和形态学多样性，粗针穿刺活检（CNB）诊断有较大的挑战。目前关于AME术前诊断的数据有限，本研究旨在评估临床实践中AME病理诊断面临的挑战。

在系统中查询2005年1月-2023年9月期间包含AME诊断的所有乳腺相关病例。对所有诊断为AME的切除标本，回顾此前的CNB报告。所有AME切除标本均由本机构的乳腺病理学家诊断。对本机构的CNBs样本进行了重新阅片，对外院诊断核查病历记录。诊断分为以下几类：恶性（癌和/或导管原位癌）、不典型增生和无非典型/良性。比较CNB标本与切除标本的诊断差异。

共有41名患者在切除标本中被诊断为AME，并有可用的CNB切片/报告可供复查。在41例AME切除标本中，6例为恶性，5例为非典型性，27例为无非典型/良性。27例无非典型/良性的AME切除标本的术前CNB结果为：5例恶性，1例非典型，21例为无非典型/良性。切除标本和CNB诊断的完整分类见图1。

在约17年的时间里共诊断了41例AME。AMEs是一组不常见的、形态学异质性的病变，它们具有多种形态，且可伴有或不伴有异型性或癌（常为三阴性）。根据我们的经验，AME的术前诊断困难。鉴于这些病变的罕见性，需要我们提高对其形态学的认识以及对该疾病的诊断意识（例如，非特殊类型低级别浸润性癌而ER阴性的病例应考虑AME相关疾病诊断的可能）。

目前，新辅助化疗（NAC）是三阴性乳腺癌(TNBC)的首选治疗方法。但是，由于TNBC的生物学和临床异质性，仍有一些TNBC患者不能从NAC中获益。本研究目的是探讨第二次粗针穿刺活检在TNBC NAC治疗过程中的价值，并探讨TNBC亚型与NAC疗效的关系。

从病理数据库中连续检索2016年至2023年在该中心接受NAC和手术治疗的TNBC患者，以及在新辅助化疗之前和期间接受两次粗针活检的患者，评估第二针活检和NAC术后标本的一致性，并比较不同TNBC亚型与新辅助化疗疗效的关系。

因为升级风险不明确，手术切除粗针穿刺活检(CNB)诊断的不伴有不典型性的乳腺导管内乳头状瘤(IP)的患者仍存在争议。与其他中心相比，本研究中心的一项研究(2012-2019年)表明IP升级率为6%。2018年后，在“影像-病理”会议上讨论组织学和放射学结果后，更增加了IP切除手术的数量，这可能影响了升级率。放射科医生认为切除乳头状病变的标准是：外周型，体积较大(>15mm)，回声不均，BIRADS 4b类及以上，病变可触及，乳头溢液及高危患者。本研究旨在探讨切除乳头状病变的升级率及其升级相关临床病理因素。

本研究回顾了2018年1月至2019年12月期间活检诊断为乳头状病变的病例，排除先前患有同侧或对侧、已确诊和/或未经治疗的乳腺癌病例。收集并分析多项指标（见表1），包括3年随访数据。如果病变切除活检确诊为非典型和/或癌，则认为升级。

2018年和2019年共4876例CNB病例中，乳头状病变有380例(7.8%)。影像-病理关联后，160例行病变切除，其中100例符合纳入标准(表1)。100例切除标本中，71例(71%)诊断为IP，23例(23%)诊断为IP伴非典型增生，6例(6%)诊断为乳头状癌(PC)。23例升级病例中，经CNB诊断为IP的有12例(12/71,17%)，IP伴非典型增生有8例(8/23,34.8%)，PC有3例(3/6,50%)。在IP不伴非典型增生组中，100%的患者年龄大于40岁，58.3%的患者首诊表现为肿块，60%的患者病变大于11mm，但差异无统计学意义。75%的病例在USG(33.3%)和MRI(41.7%)引导下活检。

乳腺癌HER2检测方法包括免疫组织化学(IHC)和/或靶向HER2和17号染色体着丝粒(CEP17)的双探针荧光原位杂交(FISH)。通过计算HER2:CEP17比值和每细胞中HER2平均信号数确定HER2扩增类型。根据2018 ASCO-CAP乳腺癌HER2检测指南，HER2 FISH结果分为5组：第1组判为阳性，第5组判为阴性，第2-4组结果判读需要参考HER2免疫组化评分，如果免疫组化评分为2+，则由第二位判读者对FISH结果重新计数。如果结果维持不变，则第3组判为FISH阳性，第2组和第4组判为阴性。指南指出，切除标本重复HER2检测可能适用于第2组和第4组，但没有明确建议重新检测。

回顾性分析2016年至2023年乳腺病理报告中关于生物标记物的记录，选取根据2018年指南判为HER2 FISH第2组(HER2:CEP17比值≥2.0，平均HER2信号/细胞<4.0)和第4组(HER2:CEP17比值<2.0，平均HER2信号/细胞≥4.0和<6.0)的病例以及重复检测结果进行研究。

共计5695例进行HER2 FISH检测，其中第2组101例(1.8%)，第4组194例(3.4%)。第2组中，42例活检病例(41.6%)病灶切除术后进行HER2重复检测，其中5例(11.9%)变为HER2阳性。第4组中，110例活检病例(56.7%)病灶切除术后进行HER2复检，19例(17.3%)变为HER2阳性。第2组和第4组所有病例IHC评分均非阳性(3+)。重复检测HER2状态与是否接受新辅助治疗没有关联，第2组和第4组新辅助病例中分别有1/4、2/12变为HER2阳性(p=0.41，p=1)。同样，重复检测的HER2状态与是否为三阴性乳腺癌也没有关联，第2组和第4组三阴病例中分别有1/7、1/20的病例变为HER2阳性(p=1，p=0.19)。

第2组和第4组是HER2 FISH结果中不常见但具有挑战性的亚组。研究结果表明，在切除标本中重复HER2检测，第2组、第4组将分别有11.9%及17.3%的病例变为HER2阳性。因此，建议对FISH第2组和第4组切除肿瘤组织重复HER2检测。

乳腺粘液囊肿样病变（MLL）较为罕见。与平坦型上皮非典型增生（FEA）或非典型导管增生（ADH）相关的MLL被归类为非典型粘液囊肿样病变（AtypMLL）。粗针穿刺活检拟诊断为AtypMLL的病例需要进行详尽的影像-病理学相关性分析，通常随后会进行手术切除。本研究旨在确定与粗针穿刺活检诊断为AtypMLL病变升级相关的因素。

对Rhode Island妇婴医院2010年1月1日至2023年6月30日期间，粗针穿刺活检标本中诊断为与FEA和ADH相关的MLL的病理学记录和HE切片进行回顾性分析。记录其他组织学发现、钙化及其位置、总的蜡块数目及FEA或ADH的病灶数。收集临床数据、放射学结果、即时和长期随访信息，并对数据进行分析。

本研究共纳入35例非典型粘液囊肿样病变的活检标本。影像学指标为钙化，34例（97%）和肿块1例（3%）。中位年龄为59岁（47-78岁）；18例（51%）样本来自左侧，17例（49%）来自右侧乳房。30例（86%）样本中的MLL与ADH相关，14%（5例）与FEA相关。未发现小叶肿瘤或放射状瘢痕。28例（80%）MLL随访中进行了手术切除，其中5例（21%）升级为癌（3例导管原位癌和2例浸润性导管癌）。在14例（50%）切除标本中残留有ADH/FEA，9例（38%）切除样本为良性。所有升级均出现在与ADH相关的MLL中；与FEA相关的MLL中未发现升级。ADH的组织学复杂性与升级相关；FEA中为0/4（0%），ADH中为3/19（14%），重度ADH中为2/2（100%）（p=0.013）。升级队列中ADH和FEA病灶的平均数量较高（3.2±2.68，CI [0.85, 5.55] vs 1.86±1.46，CI [1.25, 2.47]）。长期随访结果显示无患者复发。9名患者接受了降低风险的激素治疗。

AtypMLL的升级取决于相关导管内非典型增生的程度和结构复杂性。研究结果表明，并不是所有CNB诊断的非典型MLL病例都需要后续手术切除；可以对伴有FEA或体积较小ADH的MLL进行观察。AtypMLL的预后良好。

旺炽型小叶原位癌（FLCIS）是小叶增生的一种不常见类型。尽管有限的数据表明，在手术切除（SE）中，FLCIS与浸润性小叶癌（ILC）存在关联，但管理指南尚未明确。该研究探索了在粗针活检（CB）中诊断为FLCIS的患者的临床病理特征、升级情况及结局。

共纳入33例FLCIS病例。影像学检查结果包括乳腺X线摄影术中的钙化（48%）、伴有或不伴有钙化的肿块（36%），或乳腺MRI中的非肿块强化（16%）。在所有以肿块为目标的粗针活检中，FLCIS在硬化背景下显示出结节性生长模式。在以钙化为目标的活检中，93%的FLCIS与粉刺样坏死相关。在FLCIS中，分别有15%、15%和30%的病例出现顶泌汗腺、印戒样细胞和多形性特征。在可用的病例中，有12%的雌激素受体（ER）表达为阴性/低表达。粗针穿刺后进行了手术切除（85%）或监测（6%），9%的病例失访。手术切除的升级率为39%，包括10例ILC和1例DCIS（图1）。所有ILC均为ER阳性/人类表皮生长因子受体-2阴性，大小从10毫米到4厘米不等(50% pT1a)，除两例在手术切缘仍可见FLCIS外，其余病例手术切缘阴性。当影像学显示钙化范围>10mm或组织学显示粉刺样坏死或具有顶浆分泌、印戒样细胞或多形性特征的次要成分时，升级更为常见。8名患者接受了辅助激素治疗，1名患者接受了放射治疗，均为SE升级患者。FU（1-6年）包括每年一次的乳房X光检查或MRI，发现4例ILC和1例对侧DCIS。见表1。

图1 在乳腺影像学上表现为钙化的旺炽型小叶原位癌。粗针活检（CB）显示FLCIS伴有末端导管小叶单位的明显扩张、粉刺样坏死和钙化（A. H&E, 10x）。手术切除（SE）显示与FLCIS相关的浸润性小叶癌（B. H&E, 20x）。CB显示FLCIS涉及硬化性病变（C. H&E，10x），而SE显示导管原位癌和FLCIS（D，H&E，20x）。

保乳疗法是早期乳腺癌的首选治疗方法。然而，对于通过空芯针穿刺活检（CNB）诊断为浸润性癌或导管原位癌（DCIS）的患者，在切除标本中无残留癌的情况，尚对其了解有限。本研究旨在探讨活检后肿瘤消失的放射学、病理学和临床因素。

本研究从过去十年的13,871例粗针穿刺活检病例中，通过纳入严格的排除标准，筛选出49名患者（15例浸润性导管癌，34例DCIS），这些患者切除术后标本中无残留癌（排除新辅助治疗病例）（图1）。评价内容包括放射学、病理学和临床参数，以识别与穿刺后癌症消失相关的因素。

在粗针活检（CB）中区分纤维腺瘤（FA）和叶状肿瘤（PT）可能具有挑战性，病理学家使用“纤维上皮病变”（FEL）这一术语来传达这种不确定性。本研究旨在探讨与FEL相关的临床病理特征及相关评论。

共有125名患者的126个病变被纳入研究，其中101个为细胞型纤维上皮病变（CEL），25个为FEL。63/126（50%；包括6个FEL）个病变接受了切除术，并被诊断为纤维腺瘤（46/63）、良性叶状肿瘤（8/63）、良性纤维上皮病变（7/63）、假血管瘤样间质增生（1/63）和错构瘤（1/63）。未发现恶性叶状肿瘤。叶状肿瘤组与可触及的病变相关（p=0.05）。没有单一的组织学特征（表1）与叶状肿瘤组显著相关。有趣的是，尽管研究病理学家对叶状肿瘤的怀疑与叶状肿瘤组显著相关（p=0.001），但这与报告中提及的叶状肿瘤无关（p=0.14）。报告中提及叶状肿瘤与可触及的病变（p=0.05）、分叶状/不规则影像形状（p=0.01）、组织碎片（p=0.04）以及提示叶状形成/夸张的导管内模式（EIP）（p=0.01）显著相关。30名患者中有66.66%（20/30）在报告中提及叶状肿瘤作为鉴别诊断时接受了切除术，49名患者中有55%（27/49）在报告中提及不能排除叶状肿瘤时接受了切除术，而47名未提及叶状肿瘤的患者中有38%（18/47）接受了切除术。在提及叶状肿瘤作为鉴别诊断、不能排除叶状肿瘤以及未提及叶状肿瘤的患者中，分别有45%（9/20）、14%（4/27）和11%（2/18）的病例最终被诊断为PT/BFEL。在26名患者的随访影像中，有5名患者的病变体积增大。36名患者没有随访数据。