乳腺癌新辅助治疗最新进展（一）—2024USCAP乳腺癌专场最新报道系列

与其他亚型相比，激素受体阳性乳腺癌对新辅助化疗的反应通常较差。目前已开发各种模型和基因分析来预测乳腺癌对化疗的反应。MammaPrint（MP）是一种基因检测方法，常用于早期乳腺癌预后的判断。MP检测设定了一个参数来预示复发风险，可用来预测雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的化疗反应。多变量模型Magee Equations（MEs）是可以用于选择ER阳性的乳腺癌病例进行分子检测的一种免费、可行的方法。ME3评分已被证实具有化疗预测价值，既往研究表明评分＞25分的患者病理完全缓解(pCR)率更高（Farrugia DJ et al. Mod Pathol. 2017. PMID: 28548119 and Bhargava R et al. 2020. PMID: 32661297）。

本研究对本医学中心8年来ER+/HER2-的乳腺癌病例进行MP检测结果进行评估。27例粗针穿刺活检标本经MP检测和ME3评分后，均接受新辅助化疗。通过对乳腺手术切除标本评估残余肿瘤负荷（residual cancer burden，RCB）以判断化疗效果，同时比较MP和ME3预测结果。

研究结果表明，与MP相比，ME3更能准确地预测化疗反应。虽然两种方法都能预测化疗效果明显的病例，但MP高估了受益病例数量。因此，ME3可能代表了一种更准确、更易行、更经济的预测新辅助化疗效果的方法。

MP: Mammaprint; ME3: Magee Equation; RCB: Residual Cancer Burden; LN: Lymph Node; HR: High-risk; LR: Low-risk

原发性和继发性乳腺血管肉瘤均以多发病灶和高侵袭性为特征。尽管采用多种治疗方式，但血管肉瘤的局部和远处复发率仍居高不下。因此，新辅助化疗（NACT）被用于提高血管肉瘤患者的生存率，但是否能够获益仍存在争议。

本研究收集27例确诊的乳腺血管肉瘤（AS），包括原发性4例，放射相关（RA）的继发性23例，探讨其病理分子特征与新辅助化疗（NACT）后病理反应的相关性。目前应用的两种NACT方案有蒽环类药物（多柔比星或AIM）和非蒽环类药物（gem/doce）。NACT后病理反应分为四级：I级：≤50%，II级：51-90%，III级：91-99%，IV级：100%。在配对肿瘤-正常靶向DNA NGS平台上进行了一部分病例(n=8)的基因组学分析。

纳入患者均为女性，年龄范围为29-88岁（中位年龄为67.5岁）。就诊时体征表现为：皮肤增厚、红斑、瘀伤和可触及的肿块。RA-AS的平均潜伏期为8.8年。肿瘤大小范围1.3-30cm（平均8cm）。所有手术切缘均为阴性。残存肿瘤组织学生长方式具有异质性，包括：血管生成（n=21）、血湖（n=9）、实性结构（n=9）、上皮样结构（n=7）和乳头状结构（n=6）。NACT后两组不同病理反应组（反应不良组与反应良好组）例数基本持平：反应不良组（1-2级；n=15）和反应良好组（3-4级；n=12）。通过NGS靶向检测，7例RA-AS都出现MYC扩增，而原发性AS主要为KDR突变。TMB或其他基因组改变在不同病理反应或结局均未见差异（图1）。尽管良好反应组有更低的转移率和死亡率，伴更高的总生存率（OS），但并无统计学差异。此外，伴IV级病理反应的3例患者均保持NED。两种NACT方案之间患者生存率未见差异。局部复发和远处转移对疾病特异性生存率有显著影响（p=0.04，p=0.02）。全组的5年OS为19%，与大小>10 cm（p=0.005）、多灶性（p=0.006）和远处转移（p=0.03）显著相关。

众所周知，延长冷缺血时间（CIT）和新辅助化疗（NACT）都能独立影响乳腺癌相关生物标志物表达，这一点在病理实践指南中已有阐述。然而，二者联合的作用尚未可知，目前尚不清楚这些作用对生物标志物的影响是中立的、阻碍的、促进的还是协同的。本研究通过对比非NACT标本，探讨了延长的CIT是否对NACT后乳腺癌生物标志物有更大的阻碍作用。

从我院数据库中收集334例已确诊为乳腺癌的病例，每例均有配对的活检/手术切除标本，并经免疫组化检测ER、PR、HER2和FISH检测HER2，构成209对NACT后标本（NACT[+]）和125对非NACT标本。每组分为延长CIT组（>1hr）和非延长CIT组（<1hr）。研究组为CIT延长后NACT标本，对照组是CIT延长后非NACT标本，观察活检/手术标本变化频率、免疫组化染色强度（ER、PR）、HER2的IHC评分、FISH检测的HER2/CEP比值。

研究组为124对配对病例，对照组84对。研究组（即CIT延长，NACT[+]）显示活检/手术标本两个方面的变化：①PR阳性细胞百分比（p=0.019）；②PR染色强度（p=0.001），均较对照组（即CIT延长，NACT[-]）显著增高。而在ER、HER2/CEP比值或HER2 IHC评分观察中，无类似情况发生。继而观察研究组和对照组中活检/手术标本表达率的变化（即[+]到[-]或[-]到[+]的变化），无论ER（p=0.087）、PR（p=0.14），还是HER2 IHC（p=0.088）和HER FISH（p=0.48），最终结果显示发生变化的病例比例均无统计学差异（见表1）。

符合美国外科医生学会肿瘤组Z0011（ACOSOG Z0011）试验标准的患者，接受手术时一般不做前哨淋巴结（SLNs）的冰冻切片评估。然而，临床淋巴结阴性（cN0）的患者如果接受新辅助化疗，通常会在手术时进行SLN冰冻切片评估，关于这组患者能否从术中冰冻切片获益，相关的研究数据十分有限。本研究关注已接受新辅助化疗的三阴性乳腺癌（TNBC）伴cN0患者，探讨前哨冰冻切片评估在避免二次手术方面的作用。

从我们的临床数据库中，选取2017.1-2018.12期间确诊为TNBC且伴有cN0，并于NACT后行前哨淋巴结冰冻切片评估的182例患者作为研究对象。从患者病历中收集相关信息，包括NACT后病理反应、冰冻切片诊断、SLN石蜡诊断，以及行腋窝淋巴结清扫术后的腋窝淋巴结病理诊断。

182例患者病理完全缓解率为32%，其中135例行术中冰冻切片诊断，包括5例仅做肿瘤印片诊断；33例未行冰冻诊断；14例情况未知。石蜡切片中，6.0%患者（11/182）SLNs中发现转移癌，其中术中冰冻诊断发现7例，漏诊3例，剩余1例未行冰冻诊断（表1a）。因此，冰冻切片诊断准确率为98%（132/135），假阴性率为30%（3/10）。6例患者因冰冻切片阳性诊断，于同期手术行腋窝淋巴结清扫（4.4%，6/135）。11例患者的冰冻切片、SLN和腋窝淋巴结清扫结果汇总表见表1b。

随着化疗药物的研发，越来越多的患者选择在手术前接受新辅助化疗。新辅助化疗不仅能够帮助难以手术的患者降级为可操作手术，而且能为临床医生提供肿瘤生物学信息，从而有助于制定个性化治疗方案。

回顾分析我院近18年来诊治的704例原发性乳腺癌，探讨肿瘤临床病理特征与病理完全缓解（pCR）率及局部/远处复发率之间的关系。

704例接受新辅助化疗的乳腺癌患者中，197例（28%）达到pCR，其中28例（14%）存在残余DCIS。507例（72%）未达到pCR，其中21例（4%）仅有淋巴结转移灶。pCR组中2%的患者和非pCR组中14%的患者发生了局部/远处复发。比较以下两组： pCR组伴残余DCIS患者（AJCC分期视为pCR）和仅乳腺瘤床“pCR”而淋巴结有转移灶的患者（AICC分期不视为pCR），复发率分别为7%和5%。与局部/远处复发相关的其他因素包括肿瘤组织学3级和Ki67＞20%。

这项单一机构研究结果表明，pCR伴残余DCIS增加了复发风险，这与仅有淋巴结转移灶患者的复发风险相似。残余DCIS对局部/远处复发率的影响，仍需更大规模的多中心机构进一步研究。

临床试验Alliance A011202旨在确定乳腺癌患者经新辅助化疗（NAC）后，行腋窝淋巴结清扫是否有疗效获益，在此试验结果公布之前，NAC后乳腺癌患者行前哨淋巴结冰冻切片诊断仍是标准流程。不幸的是，由于治疗相关性变化（包括纤维化、肿瘤量不足和组织细胞聚集等），导致前哨淋巴结冰冻诊断极其困难。