乳腺癌新辅助治疗最新进展（二）—2024USCAP乳腺癌专场最新报道系列

病理完全缓解（pCR）是指乳腺癌新辅助治疗（NAT）后手术标本内无浸润性癌残留（RIC）且无淋巴结转移（LNM）。未达到pCR的患者预后更差，可能需要追加治疗。pCR评估通常只基于一个水平切面的HE切片。本研究旨在探讨在最初评估为pCR的病例中，隐匿性RIC或LNM是否可以经深切片识别，且二者是否与预后不良相关。

本研究收集2009-2016年埃默里大学评估为pCR的44例HER2阳性乳腺癌病例。中位随访时间为86.8个月。所有瘤床和淋巴结蜡块经3次深切片。共计406个蜡块（161个瘤床，245个淋巴结）。第一和第三水平深切片行H&E染色，第二水平深切片行CK（AE1/3）免疫组化染色。

新辅治疗后HER2阳性乳腺癌患者，经规范化病理评估为pCR病例中，约有9%在深切片后发现隐匿性癌，但较无隐匿性癌患者预后并无差别。本研究结果明确显示，在一个水平切面H&E切片进行瘤床和淋巴结RCB评估，足以识别有临床意义的残留病灶。

HER2+乳腺癌患者抗HER2治疗后反应受HER2表达异质性的影响，因此凸显了人工智能（ML）在HER2免疫组化（IHC）染色评估分析和量化中的意义。本研究采用HER2免疫组化人工智能分析模型，探讨HER2+乳腺癌患者接受新辅助THP治疗（紫杉醇、曲妥单抗、帕托珠单抗）后病理完全缓解（pCR）的预测意义。

本研究收集已入组DAPHNe临床试验（NCT03716180）92例II-III期HER2+乳腺癌病例，包括新辅助治疗前粗针穿刺活检和临床数据，剔除特殊情况（穿刺活检量不足，＜100个肿瘤细胞；或患者接受另外化疗）后获得78例，全部行HER2免疫组化染色（克隆号SP3，Thermo Fisher Scientific），并经Leica Aperio AT扫描成电子切片。依据ASCO/CAP指南，采用前期验证有效的人工智能评估浸润性癌HER2表达状态。染色强度分组：阴性，微弱/难以辨别阳性，弱/中等，强阳性；并结合膜染色模式（不完全或完全膜环周着色）。每例定量评估肿瘤细胞HER2表达百分比。符合ypT0/isN0情况判定为PCR。

KEYNOTE-522临床试验表明，加入帕博利珠单抗治疗可提升早期TNBC患者的病理完全缓解（pCR）率至64.8%。2021年帕博利珠单抗经FDA获批进入早期高危TNBC患者新辅助化疗（NACT）的标准治疗。本研究旨在探讨单一医学中心TNBC患者的临床病理特征对帕博利珠单抗新辅助治疗效果的可预测性。

回顾分析2021.8-2023.8年期间本医学中心诊治的61例TNBC患者，均接受帕博利珠单抗新辅助治疗，激素受体弱阳性病例也包括其中。收集患者临床病理特征及随访资料，采用AJCC分期系统和残留肿瘤负荷（RCB）分级评估术后标本的病理反应。

61例TNBC患者中，41例（67.2%）接受帕博利珠单抗NACT治疗，该组平均年龄56岁（范围32-75岁）。31例（75.6%）首次就诊时分期为pT1或pT2期，10例（24.4%）为pT3期。NACT治疗前影像显示中位肿瘤大小为38 mm（范围12-123mm）。绝大多数（90.2%）活检标本内肿瘤Nottingham分级为3级。手术标本21例（51.2%）为乳房肿块切除，20例（48.8%）为单切乳腺。帕博利珠单抗治疗组有16例（39%）达到pCR，6例（14.6%）为RCB-I级，19例（46.3%）为RCB-II级，未见RCB-Ⅲ级病例。种族和其他临床病理参数均无统计学意义（见表1）；12例（29.3%）显示HER2低表达。有趣的是，未达到pCR的8例（32%）活检标本中找到DCIS，而达到pCR的活检标本中仅1例（6.3%）出现DCIS（P=0.066）。所有患者均无病生存，无复发和死亡，中位随访时间203天（范围6-538天）。

受样本数量所限，本研究帕博利珠单抗NACT治疗组患者pCR率39%，低于KEYNOTE-522的预期pCR率。研究结果提示，通过生物标记物指引选择更为适合联合治疗的患者对提升早期TNBC患者NACT疗效具有重要临床价值。另外本研究结果显示种族与pCR状态无关，DCIS是否是不良预后因素尚待进一步研究证实。

乳腺癌在组织学类型、自然病程、临床行为和治疗反应等方面均具有异质性。三阴性乳腺癌（TNBC）是一组具有侵袭性临床行为的乳腺癌，然而近期几项研究均表明，TNBC患者经新辅助治疗（NST）后病理完全缓解率反而更高。最近推出一种一种新的HER2分类方法，即HER2低表达，是指HER21+或2+并且原位杂交（ISH）阴性。这样可以将TNBC重新分类并筛选出可能因针对性治疗获益的患者。

回顾分析2014-2022年我们诊疗中心诊断为TNBC的160例病例，建立关于NST前后病理特征数据库，包含肿瘤大小、组织学分级、Ki-67%增殖指数和HER2状态（免疫组化和+/-ISH检测）。统计分析NST前病理特征与完全缓解的相关性，并与HER2表达演变（1+/2+ ISH- vs 0）对比分析。

平均发病年龄为57.5岁（标准差13.6）。绝大多数（91%）组织学类型为非特殊型浸润性导管癌（148例）。组织学分级：2例（1.26%）为1级，33例（20.88%）为2级，123例（77.8%）为3级。肿瘤平均大小为3.04 cm（标准差1.64 cm）。治疗后HER2低表达组变化无统计学意义（41.9% vs41.8%）。而HER2 0组趋向更高病理完全缓解（pCR）率（63.7%，p=0.098）。pCR与Ki67%增殖指数（68.4%；p=0.047）和组织学分级3级（88.8%;p=0.001）相关。

多数HER2低表达乳腺癌患者雌激素受体阳性（ER+）。推测ER+乳腺癌中某些因素与HER2低表达相关：包括ER和HER2通路之间的相互作用以及内分泌治疗的调节效应。本研究选择接受3个月以上新辅助内分泌治疗（NET）的ER+/HER2-乳腺癌患者，观察其生物学指标变化与HER2表达的相关性。

收集2014-2022年间新辅助内分泌治疗前后25例ER+/HER2-乳腺癌病例。由两名病理医师复审ER、PR、HER2和Ki67的免疫组化切片。采用H-scores评估ER、PR和HER2表达水平。使用Graph Pad和/或Excel进行配对t检验和相关性分析，P<0.05具有统计学意义。

本研究发现乳腺癌患者NET治疗后ER和PR表达显著降低，但未观察到HER2或Ki67的显著变化。此外，本研究是首个在临床真实环境中记录肿瘤ER、PR、HER2和Ki67变化的研究，并发现这些变化与NET之间缺乏显著直接相关性。有关ER和HER2相关性的理解仍需大量研究进一步完善，以期发现这种相关性对占主导地位的ER+/HER2低表达乳腺癌患者有无潜在的生物学意义。

三阳性乳腺癌（TPBC），也称为激素受体（HR）阳性和HER2阳性乳腺癌（BC），一般采用新辅助化疗和抗HER2靶向治疗。与HR+/HER2-和HR-/HER2+乳腺癌不同，TPBC具有异质性，是一组具有不同形态和独特生物学特征的乳腺癌亚型。本研究旨在分析TPBC患者新辅助治疗（NAT）后临床病理特征和病理完全缓解（pCR）率。

与新辅助化疗（NACT）不同，激素受体阳性患者（HR+BC）患者接受新辅助内分泌治疗（NET）的临床情况并不常见，原因在于NET对预后的影响不明确，以及缺乏明确的生物标志物和适用患者应用指南。所以很少出现有关NET后手术标本病理特征分析的文献，执业病理医师也未就NET后手术标本最佳处理方式和病理报告模板达成共识。在此分享我院诊治NET患者的经验，重点介绍病理特征、残余肿瘤负荷（RCB）评估和病理报告内容。

临床和病理特征分析见表1。乳腺肿瘤分期下降15例，无变化22例，进展7例。在3例患者中观察到腋窝淋巴结分期下降，21例患者无变化，10例患者分期进展。2例患者为pCR（RCB 0），其他患者分别为：1例RCB I级、23例RCB II级和18例RCB III级。所有患者均存在纤维化瘤床，大多数患者出现瑞士奶酪样反应模式。2例出现肿瘤坏死，12例出现泡沫样组织细胞聚集。尽管肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）罕见，但在18例（57%）切片中观察到外周TILs。仅有38%病理报告（16/42）在AJCC病理分期提到 “y”的描述。在病理初始报告中肿瘤细胞密度和治疗相关纤维化均未见提及。21例患者无疾病生存，16例死亡（随访0-131个月，中位数73个月）。卡方检验未显示临床病理特征（年龄、种族、组织学类型、ER/PR表达、肿瘤分级）与治疗反应之间存在相关性（表1，左-右）。