与其他亚型乳腺癌相比，三阴性乳腺癌（TNBC）的侵袭性更强，容易发生疾病进展，主要表现在早期即出现内脏、中枢神经系统或骨转移。由于TNBC缺乏激素受体表达以及缺乏HER2过表达或基因无扩增，因此无法从内分泌治疗及抗HER2靶向治疗中获益，仍然是临床病理研究的重要方向。在2024USCAP病理年会摘要汇编中，多篇摘要涉及TNBC，上一期《三阴性乳腺癌相关研究的最新进展--2024 USCAP乳腺摘要分类汇总》中介绍了11篇相关摘要，本文选取TNBC相关的另外10篇摘要，主要从特异生物标志物（NO. 206、250）、特殊组织学类型（NO. 101、173、191、193）、基因组学（NO. 271）及相关治疗预后（NO. 108、252、253）四个方面介绍。
一、特异生物标志物
化生性乳腺癌(MBC)表现为梭形细胞或异源间充质样或鳞状分化(SqD)。MBC中的SqD可能与其他成分一起出现，也可能作为纯粹的鳞状细胞癌(SCC)出现。MBC伴有SqD与皮肤SCC的鉴别具有挑战性。TRPS1是乳腺来源的标记物，对MBC具有高敏感性，但在各种皮肤肿瘤中也有表达的报道。MBC通常是三阴性表型，但有一小部分是HER2阳性表型。TRPS1和/或HER2免疫组织化学(IHC)是否可以区分MBC伴SqD和发生在乳腺皮肤或其他解剖部位的SCC。TRPS1和HER2表达在不同类型肿瘤中的表达如下：
TRPS1 | HER2 | |
MBC with SqD | 3+:28% (6/21) | 3+ :8.3%(2/24) |
invasive SCC (n=5) and SCC in situ (SCCIS) (n=8) arising in breast/axillary/chest wall skin | 3+:(23%; 3/13) | 0 :100%(13/13) |
invasive SCC arising in anogenital (18), aerodigestive (18), lung (6) and urothelial (6) sites | 3+:6% (3/48) | 3+:2.2% (1/45) |
结论：TRPS1在MBC with SqD和起源于乳腺皮肤的SCC/SCCIS中，TRPS1的强表达率比较相似。TRPS1也在不同粘膜部位的SCC中表达。但是，HER2阳性可能有助于MBC with SqD与皮肤SCC的鉴别。
本研究基于全组织切片的免疫组化染色，对176例转移性乳腺癌(MBC)、324例特殊类型浸润性乳腺癌(IBCST)、25例乳腺涎腺型肿瘤(SGT)和320例非乳腺SGT病例中MGP、TRPS1和GATA3的表达进行比较研究，结果如下：
结论：MGP和TRPS1在MBCs、IBC-STs和乳腺SGT中的具有较高敏感性。MGP(48.1%)、TRPS1(82.5%)和GATA3(50.9%)的阳性染色也常见于非乳腺SGT，无法鉴别乳腺SGT和非乳腺SGT。
二、特殊组织学类型
结论：乳腺SC样癌的基因变异，类似于最近报道的涎腺罕见肿瘤。NGS和/或pan-TRK免疫组化检测可能有助于发现这些非典型病例。需要进一步研究更多样本的SC样癌以确定临床和预后差异。
腺样囊性癌(Adenoid cystic carcinoma, AdCC)是一种罕见的涎腺型乳腺癌，约占乳腺肿瘤的0.1% ~ 3.5%，通常为三阴性表型。常见的分子学改变为经典AdCC中MYB癌基因与NFIB转录因子的融合，但仍有一部分肿瘤的驱动基因仍然难以确定。回顾性研究了13例乳腺AdCC，包括8例经典型AdCC、1例实性基底亚型AdCC（SB-AdCC）和4例混合型AdCC(包括经典AdCC成分和SB-AdCC成分)，临床特征、治疗和随访数据汇总如下：
结论：具有基底样成分的AdCC更具侵袭性。除了MYB-NFIB基因融合外，EWSR1-MYB和TVP23C-CDRT4也可能是驱动AdCC的发病机制。
α -甲基酰基辅酶a消旋酶(AMACR)的蛋白和mRNA的表达在大汗腺分化的乳腺癌(AC)中显著高于非AC。我们重点研究了AC 中的β-氧化和脂肪酸代谢，AC中AMACR mRNA表达上调和蛋白过表达与过氧化物酶体β氧化有关，而与线粒体β氧化无关。
基于前期的研究结果，本研究对比AC与其他组织学类型的代谢差异。本研究一共纳入39例AC, 21例ER+/HER2-癌，ER+/HER2+癌12例，ER-/HER2+癌19例，三阴性乳腺癌(TNBC) 12例。免疫染色结果、PIK3CA p.H1047R突变的突变率和目前的乳腺癌死亡人数汇总于下表。
结论：AC可能是一种独特的乳腺癌，具有脂肪酸代谢异常分子特征，包括β-氧化和PIK3CA p.H1047R高突变频率。
本研究包括来自两个机构的7例浆液性癌样癌（SC-L）。它们都具有独特的SC-L形态。所有肿瘤临床证实为原发性乳腺癌，无卵巢或盆腔并发疾病的证据。平均随访时间30个月(3 ~ 60个月)。
•1例HER2+患者接受了新辅助化疗，达到pCR；另1例HER2+患者为局部晚期。5例TNBC患者均接受了术前辅助化疗和手术，1例发生腰椎转移，1例累及四个象限，行姑息性化疗; 其他3例在随访时没有疾病进展。
结论：乳腺浆液性癌样癌似乎具有侵袭性的临床结果，NGS的研究有望揭示这种类型肿瘤的潜在遗传改变和治疗靶点。
三、基因组学
乳腺原发性鳞状细胞癌(SCC)极为罕见，通常对常规化疗具有耐药性。更好地了解肿瘤微环境和分子特征可能会找到更好的治疗方法。
所有病例均为女性，年龄为26 ~ 80岁(中位54岁)。在61名患者中，超过三分之二(75.4%，46/61)为II期或III期。13例患者出现复发和/或远处转移(21.3%，13/61)。
• sTILs和PD-L1表达与预后均无显著相关性。9例患者接受了新辅助化疗，只有1例高sTILs患者达到pCR，其余8例低sTILs患者均未达到pCR。
结论：大约一半的乳腺鳞状细胞癌表现出高sTILs和PD-L1阳性表达，这表明此类患者是免疫治疗的潜在获益人群。基因组谱揭示了有临床意义的改变，可能指导乳腺鳞状细胞癌患者的靶向治疗决策。
四、治疗与预后
KEYNOTE-522临床试验表明，添加Pembrolizumab治疗可改善早期TNBC患者的病理完全缓解(pCR)， pCR率为64.8%。2021年，FDA批准Pembrolizumab作为高危早期TNBC新辅助化疗(NACT)标准治疗的一部分。我们回顾性地确分析了2021年8月至2023年8月在我们机构接受NACT治疗的61例TNBC患者，激素受体低阳性病例也包括在内。采用AJCC分期系统和残余癌负荷(RCB)分类对切除标本的病理反应进行评估。在61例TNBC患者中，41例(67.2%)接受了Pembrolizumab联合NACT治疗，具体临床病理特征和对帕博利珠单抗新辅助治疗的反应如下表：
NACT with Pembrolizumab（41例） | |||
56岁（32-75） | |||
21例(51.2%) | |||
31例(75.6%) | 乳腺 | 20例(48.8%) | |
pT3 | 10例(24.4%) | pCR | 16例(39%) |
平均肿物大小 | 38mm | RCB-I | 6例(14.6%) |
组织学级别 | RCB-II | 19例(46.3%) | |
G3(biopsy) | 90.2% | RCB-III | 0 |
未达到pCR患者活检标本中有8例(32%)存在DCIS，pCR患者中有1例(6.3%)存在DCIS (P=0.066)。中位随访203天(6-538天)，无疾病复发和死亡报告，所有患者均无病生存。
结论：在NACT联合Pembrolizumab治疗的患者中有39%达到pCR，低于KEYNOTE-522中pCR率，可能受到样本量的限制。对早期TNBC的NACT，更精准地选择患者进行联合治疗具有重要的临床价值。DCIS的存在可能是影响pCR的因素，值得进一步研究。
MBC(biopsy specimens) | 62例 | pCR（9.68%） |
squamous component | 28 | 5 |
matrix producing | 14 | 1 |
spindle | 4 | 0 |
osteoid | 9 | 0 |
pleomorphic | 5 | 0 |
结论：MBC伴鳞状分化可以预测此类患者对NACT的反应。MBC患者，特别是活检中有产基质成分的患者，在NACT治疗后pCR率较低。
结论：接受ACT治疗的MBC患者MFS明显长于接受Neo-ACT治疗的患者，表明ACT可能对这些患者更有利。接受Neo-ACT治疗时，MBC患者的pCR率较低，ACT与Neo-ACT在MBC患者中的效果有待进一步研究。
作者简介
副主任医师，医学博士，硕士生导师
山西省肿瘤医院/中国医学科学院肿瘤医院山西医院/山西医科大学附属肿瘤医院
