自从美国食品和药物管理局（FDA）批准T-DXd药物用于乳腺癌HER2阳性和低表达患者治疗以来，HER2低表达一直是乳腺癌研究的热点，涉及判读评估、预后分析、临床病理特征、治疗反应、获益人群、分子特征等多个方面，对于可否将HER2低表达视为乳腺癌的独立亚型也一直存在争论。2023年12月召开的圣安东尼奥乳腺大会展示了多项HER2低表达的最新研究结果，本期由烟台毓璜顶医院病理科郎志强教授介绍本次会议中“HER2低表达预后因素分析”的相关内容。
图1 原发至转移灶HER2表达变化组与无变化组生存曲线（绿色代表0表达变为低表达，蓝色代表无变化组）
北京大学肿瘤医院的研究[2]也在原发和复发/转移配对病例中评估了HER2低表达的变化，并分析了预后情况，主要研究HER2 2+病例。结果显示，复发/转移病例中的HER2 2+结果主要由0表达变为2+（47.1%，40/85），HR阳性组的HER2表达不一致率有高于阴性组的趋势（44.1%：27.1%），而且无论HER2表达如何，HR阳性组显示更长的OS（图2）。以上两项研究均证实了HER2表达的不稳定性及HR状态对HER2低表达患者预后的影响。
图2 HR阳性组HER2表达不一致患者和一致患者的PFS和OS比较（蓝色代表不一致组，红色代表一致组）
另一项研究[3]收集了乳腺癌脑转移病例265例（其中与原发灶配对病例197例），研究HER2表达变化对OS的影响，在校正ER和年龄后，未发现 0表达组和低表达组间的差别，反而HER2阳性患者生存期更长（图3）。也就是说，HR状态对乳腺癌脑转移HER2低表达患者无明显影响。
我国的一项多中心研究[4]，重新评估了10个单位的2869例HER2表达病例。结果显示HER2低表达的一致率为91.7%，其中HER2 1+的一致率较其他组偏低， 12.1%的1+病例被重新归入2+组（表 1），提示我们更要注意1+与2+的区分。HER2 2+病例需做FISH检测进一步明确HER2状态，存在检出HER2扩增的可能，治疗上与1+会存在明显不同。可见，尽管HER2低表达判读的一致率较前显著提升，不一致结果仍可能对患者的治疗产生影响，进而影响患者的预后。
使用不同抗体也可能影响HER2低表达的检出率。巴西的一项研究[5]使用Dako A0485和罗氏4B5抗体在3个不同实验室进行免疫组化染色。A、B实验室使用Dako抗体，C实验室使用ROCHE抗体，结果HER2低表达的检出率差异显著，分别为17%和42%。尽管同一抗体HER2 1+和2+的一致率在AB实验室达到98%，但使用Dako A0485的45例A实验室标本用C实验室的ROCHE 4B5抗体再次检测发现，47%的病例从0表达变为低表达。因此，研究者认为HER2低表达的检测结果更易受抗体的影响，尤其是4B5抗体的使用。
一些新的检测方法可以提升HER2低表达的检出率或提高检测结果的准确性，本次会议中展示的新方法包括液体活检、人工智能、RNA检测、20基因检测等。我们选取其中的一种---液体活检来介绍。研究者构建多模式表观基因组学液体活检平台，以非侵入性方式分析血浆ctDNA的表观遗传学信息（包括增强子、启动子和DNA甲基化），区分HER2+/-和ER+/-[6]。通过对HER2 3+和0表达的区分，证实了对HER2低表达分类的潜在可能性（图4），可作为转移性乳腺癌不易获取活检组织、肿瘤内或肿瘤间存在异质性、免疫组化评分（尤其是HER2低表达）发生变化时的有效替代方法，提高HER2低表达的检出率和准确率。
图5 luminal型早期乳腺癌新辅助治疗后pCR率差异
巴西的一项研究[8]则提出了相反的观点，不管是所有病例还是分成HR阴性组/阳性组来观察，HER2低表达和0表达患者的pCR率都没有显著差异，无病生存率（DFS）也无明显差别。以上实验结果提示，新辅助治疗可能会对某些HER2低表达的预后产生影响。
此外，本次会议中也有单药治疗效果对比的相关研究，其中一项汇总了既往临床实验的相关数据进行分析发现，对HER2低表达和0表达患者使用标准的单药化疗，未发现PFS和OS的差别[9]。另一项PALLAS临床实验使用的是帕博西尼单药治疗，同样未发现两组患者的获益差异。因此，单药治疗对HER2低表达患者的预后影响并不明显[10]。
综上所述，影响HER2低表达患者预后的因素较多，目前比较明确的是HR可直接影响该组患者的预后，而其他因素也可能会产生间接影响。实际工作中，应结合实验室检测和判读过程中的各种因素及肿瘤本身的临床病理特征综合分析。
作者简介
郎志强
医学博士，副主任医师，硕士生导师
中华医学会病理学分会乳腺疾病学组委员
