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基本每个患者都清楚，靶向耐药后需要做基因检测，采用什么样本？选择什么时间做？很多患者甚至很多医生都并不清楚。基因公司只会告诉你：“能穿刺就穿刺，穿不了就用血液检测。”只要你下了单，业务员的业绩就到手了。但是作为患者，这种流程化的基因检测，有一半以上其实都是“白做”。今天我们就带大家分析一下具体的原因，并且系统性的梳理一下，肺癌靶向治疗耐药后的基因检测，应该注意些什么。
01
耐药是分先后的
靶向治疗的耐药绝大多是缓慢的，几乎不太可能出现所有病灶同时大幅度增大、并且全面爆发的情况，大部分患者都会出现个别病灶进展超过20%，部分病灶进展不足20%的情况。
从影像学观察来看，病灶只要有增大，就会被判断为耐药，但是我们并不清楚病灶内部会发生怎样的变化。为什么会出现部分病灶进展，但是部分病灶始终不进展呢？
人体的每一个细胞都有完整的DNA遗传基因，包括肿瘤组织。在耐药发生的时候，部分基因里面的DNA率先发生耐药突变，导致这部分肿瘤组织会发生进展、增大，但是其他还没有发生这部分耐药突变的肿瘤组织，可能还并没有产生耐药基因。因此在影像检查上表现为，部分病灶进展的快，另一部分病灶进展的慢，甚至是保持稳定的。
因此我们得出第一个结论：耐药基因会更先突变在那些影像上发生进展的病灶中。
02
基因检测样本的选择
大家都知道基因检测的标本的选取建议，优先用组织检测，其次用胸水或者腹水，最后选择血液。
我们这里遇到过几例患者，在耐药后出现较多的胸腔积液，基于胸腔积液做出了基因检测，结果仅有原有突变，或者连原有突变都没有了。而利用胸水成功检测出耐药基因突变的患者，占比并不多。
是因为胸水检测不准确吗？并不是。
刚才提到，耐药的过程并不是所有病灶同步耐药，总有一些部分进展的病灶先被观测到，因此这部分病灶里面的耐药基因的表达丰度就更为明显，而其他较为稳定的组织并未表现出显性的耐药基因。因此胸水检测也是如此，胸水的出现的原因有很多，在并没有确定胸膜转移进展，或者并没有确定胸水中含有足够的癌细胞的时候，用胸水作为基因检测的样本并不能检测出患者所期望的耐药突变。甚至连之前的基因突变都可能检测不出。
如果考虑用胸水作为靶向耐药的检测样本，比较稳妥的办法是“在胸水穿刺引流之后，方便观察的时候，通过CT判断胸膜转移灶有进展的情况下，且胸水中含有足够的癌细胞”的情况下，再通过胸水作为基因检测的样本。
根据以上案例，我们得到第二个结论：靶向耐药后选择什么样本做基因检测才是最优解，是取决于哪个病灶发生了进展。
03
如何提高血液检测的准确性
很多人的固有观点来说，血液“准确性”是不如肿瘤组织的，在目前基因检测的技术水平下，这个结论确实是没错的。
选择血液作为检测标本，往往是迫不得已的，如果是骨转移病灶、脑转移病灶发生进展，这些病灶是不容易进行穿刺活检的，再或者肿瘤位置不容易穿刺或者患者本身就排斥穿刺手术的情况，那么血液检测可能就是唯一的选择了。
大家知道，血液检测的检出率的高低，取决于血液中游离DNA的浓度，之前我们写过一篇文章“耐药是一个“过程”，而不是一个“事件”。肺癌耐药应该如何处理？”如果在耐药的初期，刚开始产生一点缓慢的耐药或者进展，甚至只是在肿瘤标记物上有上涨，肿瘤本身还没有变化的时候，血液中的游离DNA的浓度是非常低的，这个时候用血液样本做基因检测，检出率自然很低。
因此我们之前给过大家一个建议，如果出现了缓慢耐药且不方便直接对进展病灶穿刺，就可以先通过加量的方式维持治疗，一部分患者在耐药基因还没有完全表达出来的时候，通过加量的方式仍然能够维持相当一段时间的稳定期，他的原理就是耐药基因只是会减缓原靶向药的药物浓度，但不会彻底改变原驱动基因。而当加量使用后病情再次进展的时候，说明耐药基因已经逐步表达的更明显，血液中游离DNA的浓度也相应升高，这个时候用血液做基因检测，相对更容易被检测出。
因此我们得到第三个结论：如果一定要用血液来作为样本，不妨缓缓再做基因检测，或许能提高耐药基因的检出率。
总结：
今天其实我们主要说的内容实际上就是一个事情，耐药之后应该怎么做基因检测，才能检测的更加准确？
1、如果你用的是组织穿刺来检测，建议穿刺正在发生进展的病灶，而不推荐选择稳定未进展的病灶。
2、如果用的是血液，建议可以先把原靶向方案加量，如果加量后继续耐药，再去做基因检测，或许会提高检出率。
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