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不写废话，逐字看完，让你全面了解ADC！

ADC药物，即抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates），是一种将单克隆抗体（Antibody）与小分子细胞毒素（Payload）通过连接子（Linker）偶联而成的药物。从前两年开始，ADC药物已经成为全球几乎所有头部药企共同研发的重点，也是肿瘤治疗的重大进步，错过ADC就等于错过了近几年来肿瘤医疗领域最大的进步和研发成果，但到目前为止，还是有很多人并不理解什么是ADC。

ADC不是化疗！

ADC不是靶向！

ADC不是免疫！

ADC是单独一类治疗药物！

简单来说，ADC最大的特点是可以通过抗体的“导航”特点，通过链接子“携带”着细胞毒素，进入到肿瘤体内再完成“解裂”，从而让细胞毒素在肿瘤体内发挥作用，所以ADC也被称为“靶向化疗”，或者“生物导弹”。

为了方便大家理解，我们也可以形象的把ADC理解为“胶囊化疗”，想象成用胶囊将化疗药（细胞毒素）封装起来，运送到肿瘤体内再开始释放化疗药物。所以不会出现类似化疗的全身毒副作用，而是把“化疗”局限在肿瘤所在的细胞内，所以相比传统化疗的副作用小，有效率也会高得多。

ADC其实是一个“组装药”：

“抗体、链接子、细胞毒素”是组成ADC的“三要素”，目前市面上不同公司共计上百种ADC，说白了就是不同三要素的各种组合形态，所以ADC可以理解成是一种“组装药”。

1.单克隆抗体：具有高度的特异性和亲和力，能够识别并结合到肿瘤细胞表面的特定抗原。这些抗原在肿瘤细胞上的表达量通常远高于正常细胞，因此可以作为药物的靶向载体。“抗体”也就是大家理解的“靶点”，不同的抗体对不同的靶点具有亲和力，肿瘤突变的靶点也就是抗体“导航”的目标。例如：egfr的抗体会“追踪”具有egfr靶点的肿瘤细胞，而且重要的是，这种“追踪”只看表达，和是否存在耐药基因无关。

2.连接子：负责将单克隆抗体与细胞毒性药物连接起来。连接子需要具有高稳定性，以确保药物在体内的运输过程中不会过早释放。同时，它还需要在特定的细胞内环境下能够裂解，从而释放出细胞毒性药物。链接子的任务是能够稳定的连接抗体和细胞毒素，一个优秀的链接子会在进入细胞之后才开始“裂解”，让细胞毒素只在肿瘤细胞内发挥作用。

3.细胞毒素：具有强大的杀伤作用，能够干扰肿瘤细胞的DNA复制、有丝分裂或其他关键生物过程，导致肿瘤细胞死亡。普通常规的化疗药物也是属于细胞毒素，而在ADC药物中真正杀灭肿瘤的就是这个细胞毒素。

ADC药物的作用过程：

值得一提的“旁观者效应”

大家有过这样的经历，不同病理位置，不同时间的穿刺样本，做出来的同一个靶点的免疫组化的表达可能会不同，例如HER2的表达，有些样本做出来是3+，换一个样本做出来可能是1+，甚至还会做出阴性的结论，这种被称之为“肿瘤的异质性”。

“旁观者效应”指的是ADC释放的细胞毒性药物不仅会作用于靶向的癌细胞，还能扩散并杀伤临近的非靶向的癌细胞，这个特性在一定程度上能够克服肿瘤的异质性，提高治疗效果，实际治疗中的表现为：即使靶点为低表达，甚至为阴性的表达，也同样会有良好的治疗效果。

例如：德曲妥珠单抗（DS-8201）作用靶点为HER2，无论是HER2的基因突变、扩增，还是免疫组化中的HER2的表达都可以获益，甚至在免疫组化的HER2为“1+”的低表达中，也同样能收到很好的治疗效果，之前得曲妥珠单抗开展的临床，就招募过很多HER2低表达的患者，一样会在ADC的治疗中明显获益。

例如：目前正在开展的SYS6010临床项目，不仅招收EGFR阳性的患者，还会招募EGFR免疫组化低表达甚至阴性的患者，同样有比较不错的效果。

项目链接：可以“通吃”所有癌种的ADC？SYS6010再度发力，开启无突变实体瘤临床队列，肺癌队列几乎全面奏效！

例如：芦康沙妥珠单抗在临床阶段，仅需要提供白片，无论检测trop2的表达为阴性还是阳性，都可以入组治疗，最终发现即使为trop2检测为低表达，依然会有良好的治疗效果。

一种ADC耐药之后还可以更换其他ADC吗？

ADC的耐药机制相对较为复杂，其中最主要的原因包括两方面：一是抗体靶点表达的下调或者丧失，二是细胞毒素的作用失效。

抗体表达的变化，会使得抗体无法顺利的“导航”到肿瘤细胞的表面；

细胞毒素的作用失效，会导致ADC释放的细胞毒素无法继续杀灭肿瘤细胞。

所以当一种ADC耐药之后更换其他细胞毒素种类的ADC，确实可以克服一部分ADC的耐药性，这个策略的核心在于：一定要选择携带另一种细胞毒性药物的ADC。

例如：在Kadcyla（曲妥珠单抗-emtansine，T-DM1）耐药后，德曲妥珠（DS-8201）会继续显示出良好的疗效，并且通过德曲妥珠的“旁观者效应”，能够杀灭HER2低表达的细胞，从而克服Kadcyla的耐药机制。

常见的ADC的靶点有哪些？

实体瘤靶点：

HER2：HER2是一种185kDa的跨膜糖蛋白，属于EGFR家族。HER2/NEU基因的扩增是人类恶性肿瘤和转移的已知驱动因素。

TROP-2：TROP-2是一种46kDa单体糖蛋白，具有选择性过表达、结构内吞作用和定向溶酶体等特性，使其成为ADC非常有吸引力的靶标。Trop2在肿瘤细胞中的内吞作用比正常细胞更强烈。

TF（组织因子）：TF也称为凝血活酶因子III或CD142，是一种具有促凝血活性的跨膜糖蛋白。该抗原的内化特性非常适合开发TF靶向ADC。

Nectin-4：Nectin-4是一种66kDa的I型跨膜蛋白，主要作用是促进细胞间接触。Nectin-4在几种肿瘤类型中过表达，但在正常成人组织中几乎不存在，因此也被作为ADC药物的靶点。

FRα（叶酸受体α）：FRα是一种膜结合的代谢叶酸受体，参与叶酸的细胞内转运。FRα在卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、间皮瘤和肺癌中高表达，但在正常细胞中几乎不表达，适合作为ADC药物的靶点。

EGFR：表皮生长因子受体（EGFR）属于人表皮生长因子受体家族，在多种实体瘤中高表达。针对EGFR的ADC药物已显著提高疗效和特异性。

claudin18.2：是一种属于Claudin家族的跨膜蛋白，主要参与细胞间紧密连接的形成与维持。主要在胃部上皮细胞中表达，研究表明，在其他消化道肿瘤上claudin18.2也有较高的表达概率。

her3：是一种一种属于表皮生长因子受体（EGFR）家族的受体酪氨酸激酶，他不是致病基因，但参与细胞增殖、分化、存活的过程。所以her3可以作为EGFR耐药的一个广谱的ADC靶点。

dll3：是一种与Notch信号通路相关的配体，它主要是在小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤等表现出高表达，可以作为这两类疾病的理想靶点，已上市的塔拉妥单抗就是这个靶点的ADC药物，数据十分优异。

B7H3：是一种属于B7家族的免疫调节分子，B7-H3在正常组织中的表达相对较低，而在多种肿瘤类型中却呈现高表达，特别是在肺癌、乳腺癌、胃癌、头颈癌、黑色素瘤等中，并且B7-H3的治疗可能通过抑制肿瘤的免疫逃逸，增强免疫系统的抗肿瘤反应。

血液肿瘤靶点：

CD19：CD19被认为是一种泛B细胞标志物，也是成熟B细胞表面多分子复合物的主要信号转导成分。CD19的表达在大多数B细胞恶性肿瘤中高度保守，且具有快速内化动力学，是理想的ADC靶抗原。

CD22：CD22是一种140kDa的跨膜糖蛋白，是Siglec家族的成员。CD22的表达仅限于B细胞，在包括急性淋巴细胞白血病（ALL）在内的各种B细胞恶性肿瘤的大多数母细胞中表达水平升高。

CD30：CD30是一种120kDa的跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族。CD30在活化的T细胞和B细胞以及各种淋巴肿瘤（包括霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤ALCL）上表达。需要注意的是，CD30不是内吞性的，而是通过蛋白水解裂解脱落的，这可能对ADC药物的疗效产生影响。

CD33：CD33是一种67kDa的跨膜糖蛋白受体，是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（SIGLEC）家族的成员。CD33在急性髓系白血病（AML）细胞上过表达，是ADC药物的靶标之一。

BCMA：BCMA也是一个重要的血液肿瘤靶点，尤其在多发性骨髓瘤中表达较高。针对BCMA的ADC药物已在临床上显示出良好的疗效。

目前仍然有ADC药物的靶点选择非常多样化，涵盖了多种肿瘤类型和不同的生物标志物，未来仍然还可能有更多的靶点的ADC正在研发，可以说ADC的不断研发，不同的细胞毒素和抗体的不同配置，一定程度上可以更多样化肿瘤治疗方案。

ADC有哪些毒副作用？

ADC也是一种细胞毒药物，虽然相比传统化疗副作用更小，但是也会有细胞毒药物的一些常见的副作用，包括：

1.血液系统毒性：

ADC通过血液传播到全身，可能导致骨髓抑制。常见的表现是白细胞减少症、贫血和血小板减少症，这类副作用可能导致感染风险增加、出血倾向等。

2.肝脏损伤：

由于ADC药物中的细胞毒性成分可能对肝脏造成损害，患者可能出现肝功能异常，如转氨酶升高（ALT、AST增高）和黄疸。

3.皮肤反应：

一些ADC药物可能引起皮疹、过敏反应、注射部位反应等。某些情况下，还可能出现严重的过敏性反应。

4.神经系统毒性：

特定类型的ADC可能引起神经系统相关的副作用，如外周神经病变、头痛等症状。这类毒性常见于某些使用微管抑制剂作为细胞毒性药物的ADC。

5.肾脏毒性：

由于一些ADC药物中的药物成分可能通过肾脏排泄，可能导致肾功能损伤，但这一副作用较少见。

6.心脏毒性：

某些ADC药物可能导致心脏功能异常，心电图改变等，通常较为轻微。

7.胃肠道反应：

包括恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状，但这类副作用相对较轻。

但是由于ADC药物的特殊药物递送机制，相对于传统化疗来说，ADC药物的副作用消退较快，特别是在停药后。我们这边在参加临床的患者反馈大部分ADC药物的副作用都是相对较为轻微的，而且大部分副作用都会在第一次用药后的3-4天后明显缓解，并且后续即使再次出现也会减轻很多。当然不同的品牌和类型的ADC药物也可能不尽相同，大家在入组或者用药之前可以提前咨询一下我们。

值得一提的是，我们会发现，ADC药物的效果甚至和他的副作用成反比，也就是说有些患者表现为副作用非常大，往往正作用的效果也比较差；反而有些患者表现的副作用比较小，但正作用效果却很好。这也正是由于ADC药物递送机制原理的特殊性来解释，更高效的药物递送过程，不仅可以增加药物的有效率，也同样会降低药物的副作用。

目前正在开展的优质ADC临床项目：

无突变实体瘤经治：

可以“通吃”所有癌种的ADC？SYS6010再度发力，开启无突变实体瘤临床队列，肺癌队列几乎全面奏效！

小细胞神内≤2线：

小细胞肺癌，神经内分泌癌再添新方案，恒瑞DLL3 ADC创新药SHR-4849，获10亿美金海外授权，开启临床招募

小细胞肺癌仅一线耐药：

小细胞肺癌新的王牌DS-7300a（ADC）开启临床招募，疾病控制率DCR超90%

小细胞肺癌仅一线耐药：

B7-H3靶向ADC临床招募启动，小细胞癌一线治疗后迎来新希望，获得中美“突破性疗法”认定

肺腺癌仅一线靶向耐药后：

全球首创靶向EGFR×HER3的双抗ADC，BL-B01D1招募肺癌奥西耐药患者，DCR达87.5%

肺腺癌EGFR靶向耐药均可：

SYS6010开启临床招募，首款EGFR ADC，肺癌EGFR靶向耐药患者几乎全面有效！

尿路上皮癌、宫颈癌经治耐药：

尿路上皮癌、宫颈癌经治耐药均可参加Nectin-4（ADC），SYS6002开启临床招募，客观缓解率达75%

肺腺癌EGFR靶向耐药：

新药上市在即，肺癌EGFR靶向耐药后，SKB264 ADC最后的入组机会，不看突变大概率有效！

her2阳性实体瘤经治：

下一代ADC：双特异性HER2 ADC，有望解决单抗耐药，TQB2102开启临床招募

其他还有很多没有列出来的ADC临床项目，大家可以通过扫码联系我们咨询各癌种最新的项目信息。

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