近年来，随着临床研究的快速推进，非小细胞肺癌（NSCLC）已逐渐进入全新时代。免疫治疗在晚期NSCLC治疗中已建立了新的治疗格局；在围术期领域，也获得了越来越多循证医学证据的支持。目前PD-L1表达被视为免疫治疗的重要生物标志物，然而新辅助免疫治疗能否为PD-L1表达阴性NSCLC患者带来获益的相关证据较少。近日，一项发表于Lung Cancer（IF=4.5）的荟萃分析，纳入III期随机对照研究中3000多例患者，分析了PD-L1阴性患者接受新辅助免疫联合化疗的疗效和获益[1]。【肿瘤资讯】特邀吉林大学第一医院张鹏教授进行点评。
研究背景
NSCLC是最常见的肺癌组织学类型，约占所有肺癌病例的85%[2]。其中约有25%的患者符合手术条件，手术切除仍然是可切除患者主要的治疗方法[3]。然而尽管接受了手术治疗，患者仍然存在术后复发、死亡风险，新辅助化疗或辅助化疗为患者带来的获益有限，仅可提高5%的5年生存率[4]。近年来，基于免疫检查点抑制剂（ICIs）的新辅助治疗和辅助治疗已成为可切除II-III期NSCLC患者的治疗新标准[5，6]。
然而，在新辅助免疫治疗期间，患者也可能因疾病进展等延迟手术，但目前尚无可以准确预测新辅助免疫治疗疗效的生物标志物。既往研究显示PD-L1高表达晚期NSCLC接受免疫治疗，可达到更高的有效率和更长的生存[8]。在围手术期领域，CheckMate 816和KEYNOTE-671研究中，PD-L1＜1%患者接受新辅助免疫联合化疗，对比单纯化疗尽管未能改善EFS，但可以显著改善MPR和pCR[5，7]，结果提示了新辅助免疫联合化疗用于PD-L1表达阴性患者的潜力。本研究评估了，不同PD-L1表达水平患者接受新辅助免疫治疗后的病理缓解和生存情况，以期为PD-L1阴性患者能否从新辅助免疫治疗中取得获益提供证据。
研究方法
研究者检索了PubMed、Embase、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov数据库中截至2023年12月10日发表的英文文献，并参考了ASCO、ESMO、AACR、WCLC大会中发表的摘要以及相关参考文献，关键词包括：新辅助治疗、免疫检查点抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂、可切除、肺癌/非小细胞肺癌和临床试验。
研究纳入标准为II期或III期随机对照研究，在可切除IA-IIIB期NSCLC患者中评估了新辅助免疫治疗（单药或联合方案）与新辅助化疗的疗效（MPR和/或pCR）或生存结果（EFS和/或OS）。研究按PD-L1表达对患者进行分层，评估了不同亚组的MPR和/或pCR结果，并按PD-L1表达分层评估EFS和/或OS的风险系数比（HR）或相关事件数。基于这些数据，通过随机模型和固定模型，采用95%置信区间（CI）的优势比（OR）和HR来评估病理反应和EFS数据。
研究结果
本次分析最终纳入6项随机对照研究，包括CheckMate 816、KEYNOTE-671、RATIONALE-315、CheckMate 77T等。总纳入3194例患者，PD-L1阴性、PD-L1阳性患者分别有1189例和2005例。
结果显示，在PD-L1＜1%的NSCLC患者中，与新辅助化疗相比，新辅助免疫联合化疗显著改善了pCR率（18.3% vs. 3.0%；OR 5.64；95%CI 3.22-9.89；P＜0.001）、MPR率（38.9% vs. 15.5%；OR 3.57；95%CI 2.10-6.05；P＜0.001）、EFS（HR 0.75；95%CI 0.62-0.90；P=0.002）。
此外，在PD-L1≥1%的NSCLC患者中，新辅助免疫联合化疗同样对比新辅助化疗改善了pCR率（32.8% vs. 18.3%；OR 2.28；95%CI 1.40-3.73；P=0.001），MPR率（53.9% vs. 38.9%；OR 1.84；95%CI 1.22-2.79；P=0.004），值得注意的是，PD-L1≥1%患者的EFS获益对比PD-L1＜1%的患者更为明显（HR：0.44 vs. 0.75），而且新辅助免疫联合化疗仅改善了PD-L1≥1%患者的OS，PD-L1＜1%患者的OS并未得到改善。
研究结论
对于PD-L1表达阴性可切除NSCLC患者，同样推荐使用新辅助免疫联合化疗，因为患者可以得到显著的病理缓解和EFS获益。这类患者接受新辅助免疫联合化疗的OS获益仍然有待验证。
医学博士，博士后
胸外科副主任医师 副教授
吉林省健康管理学会胸外科专业委员会会员
吉林省生物治疗学会理事
中国医师协会吉林省疼痛委员会会员
北京医学奖励基金会肺癌青年医学专家委员会会员
当下，新辅助免疫联合化疗已经逐渐成为临床中的标准治疗模式。新辅助联合化疗在消除潜在微转移病灶、降低肿瘤或淋巴结分期、提高R0切除率、增强病理反应、延长患者生存等方面存在潜在优势。免疫检查点抑制剂可以使原本被免疫检查点阻断的T细胞重新活化，恢复对肿瘤细胞的杀伤能力，而化疗的联合则可以直接或间接刺激肿瘤抗原，产生更强的肿瘤免疫反应[9，10]。从作用机制角度，免疫联合化疗是一种可以协同增效的联合方案。
在晚期NSCLC的治疗中，我们目前达成的共识是免疫单药的使用需要考虑患者的PD-L1表达状态，而免疫联合化疗的使用适用于更广泛的驱动基因阴性人群。但在新辅助治疗领域，有比较少的研究针对PD-L1低表达或者阴性患者探索免疫联合化疗的获益，本次研究为这一空缺提供了证据。本研究共纳入来自于III期随机对照研究的1189例PD-L1低表达可切除NSCLC患者。从分析结果中看出，即便患者的PD-L1表达水平较低（＜1%），也依然可以从新辅助免疫联合化疗中获益，PD-L1低表达患者可从新辅助免疫联合化疗中取得更多获益。
总之，本研究无疑继续强化了新辅助免疫联合化疗在临床实践中的地位，继续支持这一治疗模式的广泛应用。我们期待“夹心饼”模式后续的长期随访结果，以及更多生物标志物相关分析，以更好的指导围术期免疫治疗的临床应用。
[1] Zhang S L， Tian Y， Yu J， et al. Is neoadjuvant immunotherapy necessary in patients with programmed death ligand 1 expression-negative resectable non-small cell lung cancer? A systematic review and meta-analysis[J]. Lung Cancer， 2024: 107799.
[2] Nasim F， Sabath BF， Eapen GA. Lung Cancer. Med Clin North Am 2019；103: 463-473.
[3] Datta D， Lahiri B. Preoperative evaluation of patients undergoing lung resection surgery. Chest 2003；123: 2096-2103.
[4] Group NM-aC. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet 2014；383: 1561-1571.
[5] Forde PM， et al， CheckMate I. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med 2022；386: 1973-1985.
[6] Felip E， et al. Overall survival with adjuvant atezolizumab after chemotherapy in resected stage II-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised， multicentre， open-label， phase III trial. Ann Oncol 2023；34: 907-919.
[7] Wakelee H， et al . Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2023；389: 491-503.
[8] Yu Y， et al. Association of Survival and Immune-Related Biomarkers With Immunotherapy in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer: A Meta-analysis and Individual Patient-Level Analysis. JAMA Netw Open 2019；2: e196879.
[9] Wei SC， et al. Fundamental Mechanisms of Immune Checkpoint Blockade Therapy. Cancer Discov 2018；8: 1069-1086.
[10] Bracci L， et al. Immune-based mechanisms of cytotoxic chemotherapy: implications for the design of novel and rationale-based combined treatments against cancer. Cell Death Differ 2014；21: 15-25.
本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。
审批编号：CN-138822
过期日期：2024-10-10
排版编辑：肿瘤资讯-王佳媛
