背景与研究目标
Rituximab 是第一代抗 CD20 单克隆抗体，自 1997 年获批后广泛应用于 B 细胞恶性肿瘤的治疗（如滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病）。尽管疗效显著，但部分患者出现耐药或疗效不佳。
Obinutuzumab 是第二代抗 CD20 单克隆抗体，设计目标为增强效能并克服 Rituximab 的耐药性，其特点包括：
结构改进：通过无岩藻糖的 Fc 部分增强与效应细胞的结合。
作用机制优化：利用不同于 Rituximab 的直接细胞毒性（DCD）途径增强抗肿瘤作用。
作用机制的关键差异
| 特性 | Rituximab (I型 mAb) | Obinutuzumab (II型 mAb) |
|---|---|---|
| CD20 定位 | 诱导 CD20 聚集到脂筏中 | 不涉及脂筏定位 |
| 直接细胞死亡（DCD） | 较弱，且依赖 Caspase | 强，且不依赖 Caspase |
| 补体依赖性细胞毒性（CDC） | 明显依赖补体激活 | 极少 |
| 抗体依赖性细胞毒性（ADCC） | 依赖 NK 细胞的效应有限 | 更强，对 NK 细胞功能不足的患者依然有效 |
| 抗体依赖性吞噬作用（ADP） | 中等 | 显著增强 |
| 抗原结合能力 | 高抗原结合力，饱和浓度下保持全结合能力 | 抗原结合强度中等，降低“抗原消耗效应” |
优势设计的具体目的：
减少补体相关干扰：减少 CDC 依赖，避免补体消耗和抑制分子的干扰（如 CD55、CD59）。
增强 Fcγ 受体结合：通过无岩藻糖化的 Fc 部分，增加与效应细胞（NK、巨噬细胞）的结合效率，即便在 Fcγ 受体低亲和力多态性患者中依然有效。
优化细胞毒性机制：通过 Caspase 非依赖的直接细胞毒性，克服肿瘤细胞抗凋亡机制（如 Bax/Bak 下调）。
Rituximab 的耐药机制
主要耐药来源
| 机制类别 | 具体表现 | 影响 |
|---|---|---|
| CD20 表达改变 | CD20 密度降低（如 CLL 和 MCL 患者）；免疫细胞吞噬导致抗原丢失。 | 减少抗体结合能力，降低治疗效能。 |
| 补体途径受限 | CD55/CD59 抑制补体活化，补体耗尽。 | 削弱 CDC 的细胞毒性。 |
| 抗凋亡蛋白上调 | 肿瘤细胞中 Bax 和 Bak 表达下调。 | Caspase 依赖性凋亡减少，导致耐药。 |
| 效应细胞功能受损 | NK 细胞、巨噬细胞功能衰退，或 Fcγ 受体低亲和力多态性。 | ADCC 和 ADP 效能降低。 |
| Trogocytosis（吞噬样反应） | 肿瘤细胞表面抗体-抗原复合物被效应细胞部分“吞噬”。 | CD20 表达减少，降低抗体作用效率。 |
主要临床试验数据
慢性淋巴细胞白血病（CLL）
CLL-11 试验：
无进展生存期（PFS）：G-CLB 显著优于 R-CLB（29.2 vs. 15.4 个月，P < 0.001）。
完全缓解率（CR）：G-CLB 显著提高（20.7% vs. 7%）。
微小残留病（MRD）阴性率：
外周血：G-CLB 37.7% vs. R-CLB 3.3%。
骨髓：G-CLB 19.5% vs. R-CLB 2.6%。
研究设计：Obinutuzumab+氯法拉滨（G-CLB） vs. Rituximab+氯法拉滨（R-CLB）。
试验结果：
滤泡性淋巴瘤（FL）
GALLIUM 试验：
3 年 PFS：G-chemo 优于 R-chemo（80% vs. 73.3%，P=0.001）。
微小残留病（MRD）：G-chemo 阴性率更高（92% vs. 85%，P=0.0041）。
早期进展事件（POD24）：G-chemo 显著降低风险（相对风险降低 33%）。
研究设计：Obinutuzumab+化疗（G-chemo） vs. Rituximab+化疗（R-chemo）。
试验结果：
弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）
GOYA 试验：
无显著差异：在 PFS、OS 和 CR 上无显著差异。
亚组分析：在 germinal center B-cell 型患者中可能有微弱优势（3 年 PFS：79% vs. 71%）。
研究设计：Obinutuzumab+CHOP（G-CHOP） vs. Rituximab+CHOP（R-CHOP）。
试验结果：
安全性与毒性
| 毒性类别 | Rituximab | Obinutuzumab | 差异 |
|---|---|---|---|
| 输液相关反应（IRR） | 较低（6.7%-31.7%） | 较高（9.8%-59.3%） | 可能与更强的细胞因子释放有关。 |
| 中性粒细胞减少 | 27%-46% | 35%-54.5% | G 组发生率更高，但无显著感染增加。 |
| 血小板减少 | 1.4%-2.7% | 4.4%-6.1% | G 组发生率更高，可能与凝血相关通路激活有关。 |
临床应用与未来方向
明确的优势应用
慢性淋巴细胞白血病（CLL）：
Obinutuzumab 在高龄、多共病的初治 CLL 患者中具有显著优势。
提高 PFS 和 CR，显著增加 MRD 阴性率。
滤泡性淋巴瘤（FL）：
G-chemo 提高深度缓解率，减少早期进展事件。
未显著改善的领域
弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）：
G-CHOP 无法显著优于 R-CHOP，仅在部分亚组（如 germinal center B-cell 型）中表现出潜在优势。
成本与毒性：
Obinutuzumab 较 Rituximab 更昂贵，且毒性较高，需要权衡治疗收益与副作用。
未来研究方向
耐药人群：在耐 Rituximab 的 CLL 和 FL 患者中评估 Obinutuzumab。
组合疗法：与 BTK 抑制剂（如 Ibrutinib）、BCL-2 抑制剂（如 Venetoclax）联合。
靶向亚组：进一步评估 germinal center B-cell 型 DLBCL 或其他高风险亚组。
快速记忆法
“慢淋滤泡看奥珠，侵袭大 B 仍靠儒；CDC 看 Ritux，MRD 更选 Ob。”
慢性淋巴细胞白血病（CLL）：Obinutuzumab 显著优于 Rituximab。
滤泡性淋巴瘤（FL）：Obinutuzumab 提高深度缓解率。
弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）：Rituximab 仍为首选。
CDC 依赖性：Rituximab 更强；MRD 阴性率：Obinutuzumab 优势明显。
总结
优势：Obinutuzumab 对 CLL 和 FL 显著优于 Rituximab，尤其适用于高龄和耐药患者。
局限：在 DLBCL 中尚未显示普遍优势，需进一步研究特定人群。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bjh.15232?sid=nlm%3Apubmed
