在肾病综合征的背景下诊断恶性肿瘤与较差的整体生存和肾脏生存率相关，无论肾小球疾病是肿瘤的副肿瘤表现还是偶然发现的癌症。确诊肿瘤后，首先考虑抗肿瘤治疗，可能会排除免疫抑制剂的使用。尽管肾脏病学会尚未建立癌症筛查计划，原因在于缺乏基于证据的数据，但肾脏病学家通常会质疑在新诊断的肾小球病中进行癌症筛查的成本效益。此外，在随访期间，尽管给予了合适的治疗，若患者出现治疗失败或早期复发，且在诊断肾小球病数月或数年后癌症风险增加，特别是在膜性肾病中，可能会考虑重复筛查。
评估癌症相关肾小球病的风险主要基于患者相关的风险因素和组织病理学诊断。癌症筛查应包括常规评估，并根据患者的具体风险因素进行有针对性的检查。在膜性肾病中，通常关注因果关系或相关的恶性肿瘤，发现M型磷脂酶A2受体（PLA2R）和含有血小板反应蛋白1型结构域的蛋白7A（THSD7A）抗原后，需考虑是否进行癌症筛查以及筛查的范围。
癌症相关肾小球病的患者相关风险因素
基于人群的研究和更集中的病例系列研究已确定年龄是癌症相关肾小球病的主要风险因素，其中膜性肾病、IgA肾病和IgA血管炎在年龄>60岁的患者中发病率最高。大量吸烟（>20包年）在一项包括10%恶性肿瘤相关膜性肾病的240例病例系列中，被视为癌症的强预测因子。家族遗传或个人肿瘤风险在癌症相关肾小球病中的过度风险尚未评估，但在<60岁的患者中应系统记录以用于靶向筛查。
常规体检在检测淋巴结病变、器官肿大、腹部、生殖器或乳腺肿块、皮肤病变或泌尿异常方面具有重要信息。在与霍奇金淋巴瘤相关的小病变病中，>70%的患者会出现系统症状（体重减轻、发热、夜间盗汗）。而在>60岁的患者中，坏死性皮肤病变提示肿瘤相关IgA血管炎。标准实验室检测可以通过检测贫血、异常白细胞计数、炎症标志物升高、铁缺乏、肝功能异常、慢性乙型或丙型肝炎感染来提示继发性肾小球病，包括与恶性肿瘤相关的肾小球病。除粪便潜血试验外，肿瘤标志物在无症状患者中的诊断准确性较低，但结合有提示性临床症状以及生物学或影像学异常发现时，其意义会增加。
癌症相关膜性肾病患者的血栓栓塞性疾病发生率为25%，而原发性膜性肾病中仅为7%，该并发症在肾病综合征中提示可能存在恶性肿瘤，尽管在发生血栓事件的肾病综合征患者中癌症的总体患病率尚不明确。
环磷酰胺和硫唑嘌呤暴露偶尔会导致晚发性膀胱癌、白血病和非黑色素瘤皮肤癌。在之前接受过环磷酰胺治疗的患者（累积剂量>36 g）中应检查尿液中的癌细胞。
除了诊断时的癌症筛查外，若患者在适当的治疗下出现治疗失败或复发，建议进行后续癌症评估。
肾小球病的组织病理学诊断对癌症筛查决策的影响
肾活检可指导针对常见的实体瘤和血液系统恶性肿瘤的筛查，根据组织病理学的肾小球损伤进行筛查。膜性肾病是与癌症相关的肾小球病的典型代表，但这种关联也存在于微小病变病、IgA肾病、IgA血管炎、ANCA阳性和ANCA阴性新月体性肾小球肾炎以及膜增生性肾小球肾炎中。膜性肾病患者中约10%的发病与恶性肿瘤相关，其中80%的患者在确诊后12个月内发现恶性肿瘤，但在至少5年内癌症风险仍然增加。一项系统回顾显示，在240例膜性肾病活检标本中，伴有癌症的病例通常伴有超过8个炎症细胞的特异性组织学病变。
恶性肿瘤相关膜性肾病
约70%-80%的膜性肾病被归类为原发性，其余为继发性，通常发生在自身免疫性疾病、感染、药物暴露或恶性肿瘤的过程中。对PLA2R和THSD7A两种靶抗原的鉴定使得检测循环中的抗PLA2R或抗THSD7A自身抗体的血清学测试成为可能。在原发性膜性肾病中，多态性IgG4亚型通常与PLA2R或THSD7A在肾小球上皮下沉积物中共定位，并在70%-80%和1%-5%的成人中分别检测到相应抗体。而继发性膜性肾病通常表现为IgG1、IgG2和IgG3的肾小球染色主导，且无PLA2R或THSD7A染色，血清抗PLA2R和抗THSD7A检测也为阴性。
近期的队列研究表明，恶性肿瘤相关膜性肾病并不总是表现出典型的继发性膜性肾病免疫模式；事实上，20%-38%的恶性肿瘤相关病例中报告了血清抗PLA2R抗体和IgG4主导沉积，这表明了偶然关联而非因果关系。癌症和THSD7A之间的关系也不确定。在一项49例THSD7A相关膜性肾病的系列中，有8例（16%）患者发展为癌症，但仅有3例患者的时间顺序提示因果关系。在44例合并癌症和膜性肾病的患者中，仅有1例（2%）检测到抗THSD7A抗体，而18例（41%）则显示抗PLA2R抗体。因此，癌症相关膜性肾病患者中THSD7A抗体的发生率似乎较低，而PLA2R抗体并不少见。实际上，我们缺乏坚实的流行病学数据。尽管有病例报道在膜性肾病中THSD7A明确与癌症相关，因为在肿瘤细胞中发现了THSD7A，且患者在抗癌治疗后进入缓解状态，但并非所有THSD7A表达肿瘤的患者都会发展成膜性肾病。尽管PLA2R和THSD7A的发现为研究病理生理和监测患者提供了工具，但仍有许多问题有待解决，包括PLA2R和THSD7A的状态如何影响诊断工作、肿瘤治疗后的肾脏预后以及膜性肾病与癌症之间的致病联系。
肾病综合征患者的癌症筛查建议
图1：肾小球病患者的常规和靶向癌症筛查。该算法展示了与不同类型肾小球病相关的主要肿瘤类型，并包括两步筛查流程：首先进行所有患者的常规筛查，然后根据患者的癌症风险因素进行靶向筛查。对于THSD7A阳性膜性肾病患者以及PLA2R和THSD7A均阴性的患者，若常规和靶向筛查均为阴性，建议进一步搜索潜在的隐匿性恶性肿瘤。GI，胃肠道；PAP检查，巴氏涂片检查；PLA2R，磷脂酶A2受体；PSA，前列腺特异性抗原。
图1中提出了一项针对肾小球病患者的癌症筛查策略。建议对所有可能与恶性肿瘤相关的肾小球病患者进行常规癌症筛查。此外，还应根据每位患者的特定癌症风险因素进行靶向筛查。对于PLA2R阴性的膜性肾病患者，不论其THSD7A阳性还是PLA2R和THSD7A均阴性，若常规和靶向筛查均为阴性，仍应考虑潜在的恶性肿瘤。我们的建议主要基于PLA2R阴性患者的癌症无病生存率较差，以及与THSD7A可能具有因果关系的少数病例。
近来的系列研究强调了18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（FDG-PET/CT）在怀疑存在副肿瘤表现患者中进行癌症筛查的高诊断准确性和中等至高的敏感性与特异性。有趣的是，一项初步的回顾性分析表明，在膜性肾病和常规评估正常的患者中，FDG-PET/CT的检测效率与靶向筛查相当。因此，在条件允许时，FDG-PET/CT至少可以作为潜在恶性肿瘤的首选检查。当前需要进行前瞻性、随机化研究，以比较这些诊断方法及其对膜性肾病患者整体和肾脏预后的影响。希望未来的病理生理学进展能够帮助识别更可靠的非侵入性或组织病理学标志物，以便在诊断时和长期随访中更好地分层癌症相关肾小球病的风险。
原文链接：
https://journals.lww.com/cjasn/pages/articleviewer.aspx?year=2020&issue=06000&article=00022&type=Fulltext
