ECR：肺肾综合征临床特点及影像表现

文摘 2024-12-11 08:14 天津

博雅影像学

Pulmonary-RenalSyndromes-ComprehensiveReview

肺-肾综合征是一组病因不同的罕见疾病，由弥漫性肺泡出血和肾小球肾炎的综合表现引起。本综述中包含的条件是：

ANCA（抗中性粒细胞胞质抗体）相关血管炎：

肉芽肿性多血管炎（韦格纳肉芽肿病），
嗜酸性肉芽肿性多血管炎（Churg-Strauss综合征），
显微镜下多血管炎（MPA）;

ANCA阴性血管炎：Goodpasture综合征（抗基底膜抗体病-ABMA病）;
全身性自身免疫性疾病：

系统性红斑狼疮（SLE），
进行性系统性硬化症（硬皮病）;

抗磷脂综合征（APS）。

肺肾综合征是由弥漫性肺泡出血和快速进行性肾小球肾炎(RPGN)的结合。弥漫性肺泡出血包括咯血、弥漫性肺泡浸润和低血细胞比容三联征。临床表现是多变的(轻微咳嗽、进行性呼吸困难、明显咯血)。症状不需要同时出现。快速进行性肾小球肾炎表现为肾功能的快速丧失(在几天/几周内)，并出现带有肾小球源性变形红细胞和可能红细胞管型的肾脏沉积物。

由于小血管炎的有不同的发病机制，因此“肺肾综合征”一词所包含的病变；可根据免疫学/血清学特征进行分类，如抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）或抗基底膜抗体（ABMA）。

一. ANCA相关血管炎是指一组异质性自身免疫性疾病，表现为坏死性血管炎，抗中性粒细胞抗体滴度呈阳性。

1.韦格纳肉芽肿病（肉芽肿性多血管炎）

韦格纳肉芽肿是一种系统性坏死性非干酪性肉芽肿性血管炎。这种疾病影响中小动脉、毛细血管和静脉。它最初影响上呼吸道(鼻窦和鼻粘膜)，然后影响肺实质。90-100%的病例肺部受到影响。，其他几个器官也会受到影响——肾脏、心包、皮肤、眼睛、心脏和关节。呼吸系统和肾脏最好发。肾脏受累(坏死性肾小球肾炎)通常继发于肺部，在80-90%的病例中表现出来。典型的器官受累三联征包括肺、上呼吸道/鼻窦和肾。仅呼吸道或尤其是仅肾脏的有限器官受累并不常见。包括经典三联征之外的广泛系统受累。该疾病影响成年人，男性略占优势，年龄范围为30-40岁。

肉芽肿合并多血管炎的临床表现为弥漫性肺出血、咳嗽和呼吸困难。咯血、蛋白尿和血尿，以及全身症状如厌食、不适和发烧也很常见。弥漫性肾脏受累可导致急性肾功能衰竭。上呼吸道表现包括鼻腔粘膜溃疡和肉芽肿肿块，并伴有邻近软骨/骨损伤。与Churg-Strauss综合征相比，Wegener综合征缺乏过敏史或哮喘史。

肉芽肿病合并多血管炎的诊断需要对受累组织进行活检，以证实该疾病的坏死性肉芽肿性炎症和血管炎特征。肾实质的病理改变通常是非特异性的，活检可能产生非诊断性结果。ANCA的高血清学滴度对诊断是特异性的（90%的患者表现出这些抗体），尽管阴性检测并不能排除诊断。

2.Churg-Strauss综合征（嗜酸性肉芽肿性多血管炎/过敏性血管炎和肉芽肿）

Churg-Strauss综合征是一种相对罕见的ANCA相关（75%的病例呈阳性）多系统疾病。它表现为哮喘、血嗜酸性粒细胞增多症（通常很严重）、坏死性系统性血管炎、血管外肉芽肿。它累及中小动脉和静脉。组织学Churg-Strauss综合征的特征是坏死性血管炎和富含嗜酸性粒细胞的血管外肉芽肿性炎症。因此，它也被归类为嗜酸性粒细胞性肺病谱。很只有小血管的主要参与很少遇到，弥漫性肺出血是Churg-Strauss综合征的少见表现。其他临床表现包括单发或多发性神经病、鼻窦炎、特应性疾病史，腹泻、皮肤紫癜和关节痛。需要注意的是，肺部受累、影像学或病理学上看到的，与慢性嗜酸性粒细胞性肺炎难以区分。此外Churg-Strauss综合征的组织学上可能与结节性多动脉炎或显微镜下多血管炎相同。

3.显微镜下多血管炎

显微镜下多血管炎(MPA)，也称为“显微镜下结节性多动脉炎”，是一种系统性自身免疫性非肉芽肿性坏死性小血管炎。它最常影响小静脉、毛细血管、小动脉，尽管偶尔也会累及中等大小的动脉。MPA通常影响中年人，中位发病年龄为50岁。一些作者将其作为肺肾综合征的最常见原因。应当注意的是，显微镜下多血管炎和结节性多动脉炎是独立的临床疾病——后者仅影响中等大小的血管，肺动脉受累和DAH很少见。

该病症最常见的表现是坏死性肾小球肾炎（见于90-97%的病例)。肺部受肺毛细血管炎影响（25-50%的病例），40%的病例复发DAH。弥漫性肺泡出血在~30%的患者中很明显。也可能发生紫癜和胃肠道受累。眼睛不常见，鼻窦上呼吸道受到影响。MPA在~70-90%的病例中为ANCA阳性。

显微镜下多血管炎与结节性多动脉炎在组织学上具有很大的相似性，除了累及较小的血管–小动脉、毛细血管和小静脉（结节性多动脉炎仅累及大于小动脉的血管）。MPA表明血管壁中免疫球蛋白沉积缺乏或稀缺，这与免疫复合物介导的小血管炎（Schönlein-Henoch紫癜和冷球蛋白血症性血管炎）不同。有些人将这种疾病分为两个器官特异性亚群：

肺孤立性特发性免疫缺陷性肺毛细血管炎
肾特发性免疫缺陷性急进性肾小球肾炎。

典型MPA的临床表现包括长期前驱症状，伴有发热和体重减轻。随后发展为急进性肾小球肾炎。显微镜下多血管炎的胸部症状包括咯血、干咳、胸痛以及呼吸短促，并进展为不可逆的气流阻塞。

二. ANCA阴性血管炎-Goodpasture综合征

Goodpasture综合征是一种自身免疫性疾病，其特征是细胞毒性抗体-抗基底膜抗体（ABMA）沉积诱导肺泡和肾小球基底膜损伤。它表现为以下三联征：

肺出血（DAH）
肾小球肾炎（RPGN）
循环抗（肾小球）基底膜抗体（ABMA）。

虽然年龄范围很广，Goodpasture通常影响青年白人男性，女性患病率低三倍。患者可能出现咳嗽、呼吸困难、咯血和缺氧。尽管大多数患者也有肾脏疾病的证据，但肺动脉瓣狭窄通常是原因。通常肾小球肾炎发生在明显的咯血/肺部受累之后。少数情况下，可能是不累及肾脏的肺部孤立性病变。

自身免疫反应是利用主要针对肾小球基底膜的IV型胶原分子的抗体。这些抗体(ABMA)也与肺泡基底膜交叉反应。通过肾或肺组织的免疫荧光检验做出诊断，显示ABMA沉积物是沿着基底膜的光滑波浪状荧光染色线。

需要注意的是，与ANCA相关的小血管炎(Wegener's，Churg-Strauss，MPA)不同，Goodpasture没有表现出其他一般血管炎症状。

图2

三. 系统性自身免疫性疾病

1.系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病，以炎症、免疫复合物沉积和血管炎为特征。它可以影响任何年龄段，但最常见于20至40岁的女性(据报道女性与男性的比例在9:1至13:1之间)。儿童的性别比例正好相反，男性受影响的几率是女性的三倍。系统性红斑狼疮涉及人类免疫系统的不同组成部分——补体、T抑制细胞、细胞因子释放，最终结果是产生自由循环的自身抗体，这些抗体可能在临床表现前数年就出现。这种疾病有复发和缓解的病程。

SLE具有多种临床特征和影像学表现，在本文仅详细讨论与主题相关的内容-中枢神经系统、胃肠/和肌肉骨骼表现被省略。

大多数狼疮患者在临床和免疫学上已经确诊前来进行影像学检查。影像学检查是诊断的补充，但在并发症的随访和检测中至关重要。

该疾病的主要特征之一是存在抗磷脂综合征（这是心血管和肾脏受累的频率和严重程度的原因）、伴有动脉和静脉闭塞性疾病、血小板减少和复发性血管血栓形成。抗磷脂综合征患者可能表现为肺栓塞、肺动脉高压、肺实质出血。

超过一半的SLE患者经常累及呼吸系统，尽管其临床表现是非特异性的。同样常见的是肺实质、肺血管、胸膜和胸壁肌肉的损伤。下一节将深入讨论肺部受累及其影像学特征。下表提供了简要概述:

表1

肾脏受累是狼疮较严重的表现之一。大多数SLE患者在病程早期发生肾炎，通常在诊断后5年内发生。狼疮性肾炎通常与原发性感染人群发生在同一年龄组（20-40岁）。SLE儿童患肾病的风险高于成人。男性虽然较少患系统性红斑狼疮，但往往更易患狼疮性肾炎，预后也较差。在大多数SLE患者中，狼疮性肾炎在组织学上很明显，甚至在那些没有肾脏疾病临床表现的患者中。狼疮性肾炎的症状通常与高血压、蛋白尿和肾衰竭有关。

狼疮的发病机制包括产生在血管内形成免疫复合物的自身抗体。然后这些复合物沉积在肾小球中。或者自身抗体可能与已经位于肾小球基底膜中的抗原结合，原位形成免疫复合物。免疫复合物通过激活补体和吸引炎症细胞来促进炎症反应。肾小球血栓形成是另一种可能参与狼疮性肾炎发病机制的机制，主要见于抗磷脂抗体综合征患者。它包括针对带负电荷的磷脂-蛋白质复合物的自身抗体攻击。

狼疮性肾炎可能在临床上无症状，然而血清肌酐水平升高，低白蛋白水平，或尿蛋白或沉淀物提示活动性肾炎。与活动性肾炎相关的症状可能包括继发于高血压或低白蛋白血症的外周水肿。与高血压直接相关的其他症状包括头痛、头晕、视觉障碍以及心脏失代偿的体征。

鉴别诊断包括：

慢性肾小球肾炎
弥漫性增生性肾小球肾炎
韦格纳肉芽肿病
膜性肾小球肾炎
结节性多动脉炎
急进性肾小球肾炎。

2.硬皮病（进行性系统性硬化症）

进行性系统性硬化症（硬皮病）是一种胶原血管疾病，以及导致肺实质不可逆损伤的原发性结缔组织病之一。其特征是过多的细胞外基质蛋白（主要是胶原蛋白）沉积，随后由于渐进性血管周围纤维化而导致血管闭塞。它最常影响关节（70-90%）、皮肤（因此是硬皮病）、肺（90%）、肾、食管(80%)、外周脉管系统。与SLE类似，进行性系统性硬化症更常见于年轻和中年女性，皮肤特征最初在临床表现中占主导地位。

90%的患者肺部受累，但只有25%的患者出现呼吸系统症状或明显的影像学证据。肺功能检查比传统X线更敏感，显示出典型的肺容积减少、保持流速和肺间质纤维化的低弥散能力。

肺血管疾病是硬皮病中第二常见的发现。血管炎在组织学上表现为小肺血管的中层和内膜层增生，不伴有严重的肺纤维化。在临床上，血管炎给诊断带来了挑战，直到它表现为实质内出血或继发性肺动脉高压。

四．抗磷脂综合征

抗磷脂综合征(APS)是一种系统性自身免疫性疾病。它通常表现为循环抗磷脂抗体患者反复出现血管闭塞和缺血事件、和/或胎儿流产的临床综合征。APS有多个术语，其中一些具有误导性:例如，狼疮抗凝综合征可能会引起混淆，因为抗磷脂综合征患者不一定患有SLE。

一些APS患者并没有表现出相关疾病，而在其他患者中，该综合征与狼疮或其他风湿性/自身免疫性疾病合并发生。目前优选的术语是伴/不伴相关疾病的APS，当关联时，APS以前被称为继发性。伴有系统性红斑狼疮的APS除了抗磷脂抗体外，还可能表现出狼疮抗凝物。该病以女性为主，尤其是与SLE相关时。它可能影响所有年龄段的人，然而偏爱年轻人到中年人。抗磷脂综合征的发病记录见于年仅8个月的患者。

循环中的抗磷脂抗体与细胞膜磷脂发生交叉反应。这会导致血栓形成的高凝状态。它可以影响多个器官系统:

产科（流产、子痫）
肺(肺血栓栓塞、肺动脉高压、急性呼吸窘迫综合征、弥漫性肺泡出血、肺毛细血管炎)
心脏（Libman-Sacks瓣膜病、心肌梗死）
肾脏（血栓性微血管病）
外周静脉系统（深静脉血栓形成）
中枢神经系统（中风、窦性血栓、癫痫）
周围神经系统（周围神经病变、包括吉兰-巴雷综合征）。

影像学表现

如前所述，肺肾综合征表现为弥漫性肺泡出血和肾小球肾炎。后者的影像学表现随着疾病的进展而变化。通常唯一异常是肾脏大小的变化，总是对称地影响双侧肾脏。在急性期，肾脏因肿胀而增大，没有明显的乳头状/肾盏异常。慢性期肾脏变小，边缘光滑，肾盂肾盏系统正常。肾窦脂肪量可能会增多。由于肾小球肾炎的影像学表现相对缺乏特异性，因此肺肾综合征的诊断重点是识别肺实质的改变。

弥漫性肺泡出血（DAH）

弥漫性肺泡出血是所有疾病的可能表现，这是他们统一的肺部特征。影像学上，DAH表现为斑片状、通常广泛的双侧实变影合并磨玻璃样改变。弥漫性肺泡出血可能在肺门周围和中下肺区更为明显，通常不累及肺尖和肋膈角。

图3:胸片显示两肺斑片状阴影，主要为磨玻璃影。患者被诊断为急性弥漫性肺泡出血。

HRCT表现出多样化的模式，取决于出血时间。必须根据临床情况解读此模式。

在急性期，影像学表现可从小叶/肺叶磨玻璃样影到主要实变。这两种表现都是由于肺泡内充满了血液（磨玻璃样部分）。与实变肺组织相比，肺段和亚肺段支气管变得明显（与实变有关的含气支气管征）。

在2-3天内，磨玻璃样阴影可能被小叶内线和光滑的小叶间隔增厚叠加。甚至形成疯狂铺路石表现。急性/亚急性阶段的所有变化可能会完全消退。

在慢性复发性出血患者中，边界不清的小叶中心结节可能变得明显。这些是由于富含含铁血黄素的肺巨噬细胞在肺泡内积累所致。结节通常大小均匀，范围在1-3mm之间。它们呈弥漫性分布，无区域分布偏向性。严重的反复出血可进展为间质性纤维化。

一. ANCA相关血管炎

1.韦格纳肉芽肿病（肉芽肿性多血管炎）

肉芽肿性多血管炎可表现为多种影像学表现，仅通过影像学检查进行诊断存在困难。识别出四种肺型，尽管前两个是最常见的：

结节+/-空腔
肺出血
网状结节型
外周楔形实变。

最常见的放射学表现（70%的病例）是多个大小不一的结节（75%的病例为双侧）随机分布在整个肺部。从边界清晰到模糊不等，可能沿着支气管血管束分布。随着疾病的进展，结节的大小和数量会增加。在半数情况下，一些结节CT显示特征性的中央空洞，大小约为2cm。多达三分之一的患者存在孤立性结节。结节通常自发消退，并在疾病复发时重新出现。虽然复发性疾病最常见的表现是空洞性结节，但患者可能会以不同于其最初表现的方式复发。

图4

气腔实变和磨玻璃样影也可能在有或没有结节的情况下发生。结节和实变区周围均可出现实质内出血，表现为边界不清，在某些情况下，肺部出血在临床表现和影像学表现中占主导地位。虽然基底部网状结节间质浸润常常是首发症状，但通常无症状。在某些病例中，可见局灶性斑片状、常为肺泡实变的边缘区域，也可出现空洞。

图5

10-25%的病例可见胸腔积液(单侧或双侧),通常是心脏或肾脏受累的不常见结果。还可以看到声门下、气管或支气管增厚以及相同区域的钙化粘膜或粘膜下沉积物。它们造成气道管腔的不规则变窄。支气管狭窄可能导致肺不张。

表2

2.Churg-Strauss综合征（嗜酸性肉芽肿性多血管炎）

X线平片可能显示非特异性发现:外周短暂性实变和少量胸腔积液（罕见）。同样地HRCT影像学特征特异性低,它们主要反映了嗜酸性粒细胞浸润。主要是外周和对称分布病变，包括磨玻璃阴影、大小不一和边界不清的过渡区;小叶中心结节（其中一些可能显示空洞）；哮喘引起的气道异常（支气管壁增厚、支气管扩张和空气潴留）。组织学上，气腔疾病是由于嗜酸性粒细胞浸润或机化性肺炎的病灶所致。小叶间隔增厚可能是继发于心脏受累的间质性肺水肿。胸腔积液和淋巴结肿大不常见。

图6

很大比例(高达25%)的Churg-Strauss综合征患者很少有或没有影像学异常，并且影像学通常对确诊几乎没有帮助——影像诊断准确率可能低至50%。一过性实变可能类似慢性嗜酸性粒细胞肺炎。

表3

3.显微镜下多血管炎

主要的放射学特征是弥漫性肺泡出血（磨玻璃样和实变阴影）的组合影像改变，见于~30-40%的患者，，出血可能复发。其他（尽管非特异性）特征包括支气管血管束增厚、小叶中心磨玻璃结节（提示肺泡含铁血黄素的巨噬细胞）和弥漫性蜂窝状改变，后者是间质纤维化的主要特征，最常见的原因是复发性出血。纤维化表现可能在临床症状出现之前数年出现，并且通常与血清ANCA的存在有关。间质纤维化可能是预后不良的预测指标。

图7

胸片正常的患者在HRCT上可能显示双侧弥漫性磨玻璃影。建议对临床疑似肺出血的患者进行HRCT，尤其是肾功能急性恶化的患者，无论是否存在正常或模糊的影像学表现。

图8

鉴别诊断可能相当广泛，对于肺部受累，它主要包括Churg-Strauss综合征和Wegener肉芽肿病。前者表现为哮喘和嗜酸性粒细胞增多，而后者通常具有特征性的空洞病变。

二．ANCA阴性血管炎-Goodpasture综合征

X线平片显示非特异性改变。肺出血(DAH)表现为双侧融合阴影。这些在几天内消退，形成具有相同分布的网状改变。在2-3周内可以看到影像学完全消退。CT表现为磨玻璃样和实变阴影，在几周内进展为网状“疯狂铺路石”表现。应该注意的是，急性期没有小叶间隔增厚。

图9

图10

通常影像学表现与肺水肿难以区分。其他肺血管炎也可能表现出类似的影像学模式，鉴别取决于相关的血清学和临床数据。

三．系统性自身免疫性疾病

1.系统性红斑狼疮

胸腔积液是全浆膜炎的表现；它们是一个非常常见的特征。通常是双侧少量渗出液。胸膜斑中抗DNA抗体具有诊断意义，并且可以将系统性狼疮表现与重叠感染相鉴别。SLE最常见的肺部表现是狼疮性肺炎、重叠感染和实质内出血。狼疮性肺炎没有确切的单一病理形态学基础，因为它包括以下发现:

非特异性间质性肺炎（HRCT-最常见的是磨玻璃样和不规则线状/网状阴影的组合，对称或弥漫性分布在所有区域或好发于肺基底部;可能的胸膜下保留;散在的微结节;牵引性支气管扩张、实变和蜂窝状是晚期特征），
水肿（继发于肾/心衰竭或毛细血管炎），
毛细血管损伤和肺实质内出血。

图11

实质内出血从偶发性和潜伏性到急性大出血和危及生命不等。在某些情况下，它们可能是疾病的首发表现。影像学上，SLE肺炎表现为单侧或双侧实变区和磨玻璃影。在更严重的情况下，可能会出现呼吸窘迫综合征。空洞性结节也是肺狼疮的一个特征。

狼疮中的肺血管疾病包括肺动脉高压、实质内出血和肺栓塞。肺泡出血相对罕见，然而，当出现时，它可能具有严重的临床表现。相反DAH可能是狼疮的表现特征。还应该规定，在胶原血管疾病中，SLE是DAH的最常见原因。

常规X线检查显示实变，位于肺的依赖部分。HRCT也很容易识别DAH的模式;它在控制治疗和随访方面也非常有用。肺栓塞是另一种血管并发症，主要与抗磷脂综合征相关。临床和影像学表现典型，增强CT是识别血栓形成的首选方法。复发性肺栓塞病例发展为动脉高血压（可通过肺门周围肺动脉扩张和特征性外周血管显影缺损来证明）。

与硬皮病和类风湿性关节炎相比，SLE不一定伴有明显的肺纤维化改变。HRCT有助于区分急性狼疮性肺炎和陈旧性纤维化，在某些情况下，这可能会叠加。这在急性可逆性疾病中至关重要，治疗可以预防并发症。

在评估SLE的胸部变化时，膈肌不容忽视。膈肌功能障碍导致高达20%的患者出现次优的偏移和肺萎缩综合征。常规X线检查和CT均显示半膈肌升高，常伴有基底部扁平（线性）肺不张。

2.硬皮病（进行性系统性硬化症）

肺纤维化改变是进行性系统性硬化症的主要表现。肺实质表现为非特异性间质性肺炎，逐渐发展为不可逆的纤维化。更罕见（在5-10%的病例中）硬皮病可能表现为寻常型间质性肺炎，胸膜下肺的网状阴影，通常与蜂窝状和/或牵引性支气管扩张症有关，以外周和下叶为主;磨玻璃样阴影：通常比网状分布更广泛，通常伴有网状或蜂窝状区;肺结构扭曲。

最初磨玻璃样阴影是活动性肺泡炎的唯一表现。逐渐出现永久性纤维化，表现为小叶间隔和胸膜下线增厚。一个典型的特征是基底段受累，伴有牵引性支气管扩张、实质分解和蜂窝样变。随着疾病的发展，整个实质都会受到影响。与类风湿性关节炎相比，硬皮病患者很少出现胸膜和心包积液。

图12

系统性硬化症患者的晚期肺纤维化是支气管肺泡癌发展的诱发因素。在网状影背景下发现毛刺状病灶需要进行活检以排除恶性肿瘤。

胶原病中的肺动脉高压有几种发病机制，其中主要的是闭塞性动脉炎，微血栓栓塞和进行性肺纤维化。肺动脉高压在硬皮病患者中很常见，超过10%的患者出现。平片显示肺动脉分支扩张，外周脉管系统减少。HRCT显示马赛克灌注和正常肺实质交替区。

进行性系统性硬化症患者的胸腔积液发生率远低于其他结缔组织病（类风湿疾病和SLE）。胸膜增厚也很罕见，HRCT显示大约10%的患者有胸膜增厚。它更常归因于肺间质纤维化扩散到胸膜间质层，而不是胸膜炎。

与其他弥漫性纤维化肺疾病一样，纵隔淋巴结肿大（增生性）是CT的常见特征。蛋壳钙化更常见于矽肺病和结节病。CT上另一个有用的鉴别征象是存在扩张的充满空气的食管。其中气液平面提示慢性反流性食管炎形成继发性远端食管狭窄。

四．抗磷脂综合征

抗磷脂综合征的肺部受累是其最常见的并发症之一。动脉微血栓形成会导致多种疾病，其中包括:

肺血栓栓塞性疾病
肺动脉高压
急性呼吸窘迫综合征
肺大血管的原发性血栓形成
微血管性肺血栓形成
弥漫性肺泡出血
纤维化肺泡炎
产后肺综合征
肺毛细血管炎。

结论

肺肾综合征是一组病理和影像表现重叠的罕见疾病。由于其罕见性和非特异性的影像学表现，必须充分了解其潜在的肺部和肾脏表现，以避免错漏诊。只有通过与患者的临床情况、病史和实验室结果进行全面关联，才能合理地缩小诊断范围，在某些情况下，甚至可以在活检确认之前确定诊断。

博雅影像学

博雅影像学

博采众多公号，雅集百家讲坛。

专注放射医学，总结影像特点。

解析病例征象，联合病理临床。

记录工作点滴，探索前沿发展。

李福兴

天津医科大学附属宝坻医院

天津市宝坻区人民医院

博雅影像百科

博采众多公号，雅集百家讲坛，专注放射医学，总结影像特点，解析病例征象，联合病理临床，记录工作点滴，探索前沿发展。