1 临床资料
病例1: 患者女性，53岁，因“反应迟钝1个月，加重10天”就诊。家属代诉于入院前1个月出现反应迟钝，情绪改变，易怒，近记忆力差；病情进行性加重，出现头晕及走路不稳，伴嗜睡。既往右肺小细胞肺癌病史9个月，[HLX10（重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液）+依托泊苷+卡铂方案联合4个月期，HLX10]单药方案5个月期。入院查体：生命体征平稳，嗜睡，言语缓慢，反应迟钝，MOCA量表=11分，MMSE量表=12分，四肢肌力IV级，昂白氏征（+），双侧病理征（-），余神经系统查体不配合。辅助检查：头部核磁共振（MRI）平扫+增强：双侧丘脑、海马等部稍长T1，稍长T2，FLAIR高信号影，增强未见强化（见图1）。脑脊液检查：压力210mmH2o，白细胞计数16x10^6/L，白细胞分型：单核97%，多核3%，细胞学检查未发现肿瘤细胞。血清副肿瘤综合征自身抗体谱：抗Hu抗体IgG（+）；脑脊液自身免疫性脑炎自身抗体谱（-）；血清、脑脊液中枢神经系统脱髓鞘抗体（-），寡克隆区带（-），脑脊液二代测序（-）。视频脑电图：可见大量不规则慢波，双侧额、颞区可见大量中高幅的θ波活动。余实验室检查未见明显异常。“临床诊断”：免疫检查点抑制剂（ICI）相关自身免疫性脑炎，右肺小细胞肺癌IV期（广泛期）。治疗与转归：大剂量激素冲击治疗并逐渐减量；联合静脉注射人免疫球蛋白（0.4g/kg,1/日）5天。出院时患者清，嗜睡及走路不稳等症状较前改善；复查头部核磁发现回缩，肿瘤病灶也明显缩小（见图2）。
病例2: 患者女性，71岁，因“反应迟钝伴语言笨拙约3个月，加重1天”就诊。家属代诉于入院前3个月出现反应迟钝，语言笨拙，1天前上述症状加重出现茶非所问，吐字不清楚，走路不稳，伴嗜睡。既往左肺腺癌病史3年，规程应用PD-1抗体治疗。入院查体：生命体征平稳，嗜睡，意识模糊，构音障碍，四肢肌力IV级，双侧病理征（+），余神经系统查体不配合。辅助检查：头部核磁共振（MRI）平扫+弥散成像（DWI）+增强示：脑体、双侧枕叶、颞叶、海马、丘脑、基底节、放射冠、额顶叶等散射长T1、长T2、FLAIR高信号影；DWI未见异常信号；增强未见强化（见图3）。脑脊液检查：压力115mmH2o；蛋白1.80g/L，白细胞计数8x10^6/L；细胞学检查未发现肿瘤细胞。血清自身免疫性脑炎自身抗体谱：LG1抗体IgG阳性（1:100+）；脑脊液自身免疫性脑炎自身抗体谱：LG1抗体IgG阳性（1:1+）；血清副肿瘤综合征自身抗体谱：抗Yo抗体IgG效价< 5AU）；脑脊液副肿瘤综合征自身抗体谱（-）；血清、脑脊液中枢神经系统脱髓鞘抗体（-），寡克隆带（-），脑脊液二代测序（-）。视频脑电图：广泛性不规则低频慢的混合慢波活动，双侧颞区可见较多高幅尖波、尖慢波发放。余实验室检查未见明显异常。“临床诊断”：免疫检查点抑制剂相关自身免疫性脑炎，左肺腺癌。治疗与转归：大剂量激素冲击治疗并逐渐减量；联合静脉注射人免疫球蛋白（0.4g/kg,1/日）5天。出院时患者嗜睡及意识模糊较前改善。
2 讨论
本文报道的2例规律应用免疫检查点抑制剂期间出现反应迟钝、记忆力下降等高级神经功能障碍的病例，均符合可能的自身免疫性脑炎诊断标准[^1]，完善相关检查后诊断为免疫检查点抑制剂相关自身免疫性脑炎。
ICI是一种新型的肿瘤治疗药物，对黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌等有显著的临床疗效；通过阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、程序性细胞死亡配体1(PD-L1) 免疫检查点通路，重新激活T细胞介导的抗肿瘤免疫，逆转免疫逃逸现象，从而促进肿瘤细胞死亡[^2]。近年来，ICI对小细胞肺癌治疗的相关研究成为了新的焦点，有可能为小细胞肺癌患者带来了新的希望[^3]。
通常情况下，免疫检查点（IC）可防止免疫系统过度活化，而应用ICI后免疫系统过度活化，可引起免疫相关不良事件（irAE）[^4]。irAE可以涉及各个器官或系统，其中神经系统n-irAE较罕见，约占1%，但仍应引起重视， 如不尽早发现及治疗则是致残或致命的；在一项对428例患者中的系统评价中报告了n-irAE包括：脑炎（13%）、无菌性脑膜炎（3%）、中枢神经系统脱髓鞘疾病（2%）、颅脑神经病变（7%）、脊髓炎（2%）、吉兰-巴雷综合征（GBS）（1%）和其他周围神经病变（22%）、肌无力综合征（14%）、肌炎（32%）和其他综合征（中枢神经系统综合征未明确说明）（6%）[^5]。
ICI相关自身免疫性脑炎的发病理生理学机制有待进一步研究，目前认为有以下几种潜在的机制：①肿瘤和正常组织的交叉免疫反应：ICI的强细胞毒性原理的特性，T细胞可识别和在肿瘤细胞和健康组织上共同表达的抗原，这与典型的副肿瘤综合征机制相似；②免疫检查点的变化：ICI可导致体内预先存在的自身抗体或自体抗原暴露，随后的副型病理呈现与重叠且复杂的方式；③免疫反刍不平衡中的失调作用；④神经系统脱髓鞘综合征加重的n-irAE；⑤ICI通过依赖的特定的细胞毒性作用直接诱导目标细胞的损害；⑥共生肠道微生物与免疫系统的相互作用；⑦遗传因素[6-8]。
ICI相关自身免疫性脑炎的临床表现各样化。无特异性，接受ICI治疗的患者出现癫痫发作、精神行为异常、认知功能障碍、语言功能障碍、意识水平下降等均应考虑ICi相关自身免疫性脑炎的可能性[7]。神经影像学可提示异常，神经影像学异常多见为：头部MRI单侧或双侧T2或FLAIR异常信号（除外非特异性白质改变和中或PET上的炎性改变，反应痕（或）或非高信号特点）本文中2例患者在接受ICI治疗后出现相应症状，结合影像学、脑脊液等相关检查符合自身免疫性脑炎的脑脊髓标准。本文中两个案例都在接受ICI治疗后出现相应症状，结合影像学、脑脊液等相关检查符合自身免疫性脑炎的脑脊髓标准。本文中两个案例在接受ICI治疗后出现相应症状，结合影像学、脑脊液等相关检查符合自身免疫性脑炎的脑脊髓标准。本文中两个案例都在接受ICI治疗后出现相应症状，结合影像学、脑脊液等相关检查符合自身免疫性脑炎的脑脊髓标准。
因此IC相关自身免疫性脑炎是一个具有潜在威胁性的疾病，但可在大部分的治疗中取得相对满意的效果，包括类固醇激素和抗炎药物的联合使用[10-11]。患者应在临床症状和病变的早期予以密切监视，特别是在接触ICI后，及时识别和对抗自身免疫性脑炎。
