摘要: 高达80%的COVID-19患者会出现神经系统症状。虽然大多数症状较为轻微，但部分患者因病毒在中枢神经系统内的复制，导致严重的认知功能障碍以及基本生命体征的紊乱。本文通过病例系列详细描述了三例因SARS-CoV-2感染而并发严重脑病的患者。文章逐步记录了每位患者的神经状态变化，结合详细的影像学及临床结果进行了描述。在讨论中，作者强调了这些病例中疾病进展的相似性以及常见的检查结果特征。尽管进行了深入的诊断和治疗，作者未能在这些患者中引入有效的病因治疗，也无法阻止中枢神经系统损害的进一步发展。作者希望，通过这些经验能帮助加速COVID-19相关脑病患者的诊断与治疗过程，从而为该类疾病找到更有效的治疗方法。
关键词：COVID-19；COVID相关脑病；COVID-19神经系统并发症；神经感染
引言
尽管COVID-19是一种新发现的疾病，至今已有大量关于其临床表现的数据，包括病毒复制、变异、疾病分期以及患者合并症的影响。然而，神经系统症状虽较为罕见，但已被认为是影响该疾病的重要临床特征之一。中枢神经系统的受累通常与病毒蛋白的表达、炎症反应及其促凋亡特性有关，导致局部炎症和突触信号传递的延迟。研究还指出，COVID-19的神经系统表现具有高度的异质性，症状范围从轻度到严重不等，包括头痛、头晕、运动减缓、记忆力减退（例如“脑雾”）、嗅觉丧失、共济失调、语言障碍、神经痛等中度症状，以及严重的神经并发症，如神经性疼痛、肌肉瘫痪、癫痫发作和昏迷。
此外，从临床角度看，还观察到血管疾病（如脑缺血、脑血管栓塞事件和脑出血）、炎症性疾病（主要是脑炎和脑病）以及周围神经病变（如格林-巴利综合征、米勒-费舍尔综合征和神经痛）等并发症。然而，迄今为止，关于SARS-CoV-2相关的严重脑病的报道仍然较为少见，且其发病机制尚未明确。
临床病例
2.1 病例1
一名71岁的白人女性因语言障碍和异己性定向障碍入院。入院前2-3天，患者出现胃肠道症状，如呕吐、恶心和腹泻。既往病史包括高血压、2型糖尿病和甲状腺功能亢进。体格检查显示仅有轻微的精神运动迟缓和轻度混乱。通过分子检测确认患者感染SARS-CoV-2。实验室检查显示C反应蛋白水平中度升高（52.61 mg/L，正常上限为5 mg/L），但无其他显著异常。胸部CT显示两肺有轻度弥漫性病变，符合间质性肺炎的表现；头部CT显示顶盖上部白质内有少量出血性病灶，符合慢性缺血性小血管病变的表现。影像还显示患者有皮质和皮质下萎缩，脑脊液腔扩张适度。
基于上述临床和实验室数据，初步诊断为COVID-19相关脑炎。治疗方案包括地塞米松（4 mg/天，连续3天，随后剂量增加至16 mg/天，持续7天），阿奇霉素（500 mg/天，连续7天）以及依诺肝素（60 mg/天，连续12天）。
住院期间，通过脑电图（EEG）发现患者出现了非惊厥性癫痫发作，表现为左侧额颞区癫痫性活动，且有扩散的趋势。随后加入左乙拉西坦（500 mg/天）进行治疗。在接下来的几天中，观察到患者右上肢肌力暂时性下降（洛夫特量表4/5），因此加入头孢曲松（4 g/天，7天）和阿昔洛韦（2 g/天，9天）。患者意识状态波动，表现为时间和空间定向障碍以及语言沟通能力变化。由于肺部炎症进展和实验室检测显示细胞因子风暴，予以托珠单抗治疗，并辅以美罗培南（6 g/天，10天）和甲泼尼龙（1 g/天，10天）。
脑MRI检查（Flair和T2序列）显示顶盖上白质内多发斑点状高信号灶，位于大脑深部和脑室周围。病灶有融合趋势，无增强对比，未见扩散受限，符合小血管病变的表现。MRI还显示Fazekas分级2期的白质疏松症，以及脑皮质凸面处有模糊的浅沟，提示可能的炎症病因。
解说：皮质-皮质下萎缩伴随白质内弥漫性高信号区域（小血管病）——Flair序列（MRI影像）。
解说：双侧脑表面浅沟变浅——Flair序列（MRI影像）。
2.2 病例2
一名71岁的白人男性因言语接触障碍、呼吸困难和发热入院，SARS-CoV-2感染在两天前已确认。患者既往有三年前的脑卒中史，导致左侧偏瘫，此外还合并2型糖尿病、血脂异常、肥胖及吸烟病史。入院时，患者总体状况严重，表现为感觉运动性失语，需给予氧气支持。胸部CT扫描显示COVID-19肺炎典型的磨玻璃样阴影。头部CT检查发现左侧丘脑内有8毫米的脑内血肿。炎症指标中度升高（C反应蛋白53.79 mg/L，白介素-6 62.1 pg/mL，正常上限为7 pg/mL），D-二聚体浓度显著增高（20,777 µg/L，正常上限为500 µg/L）。
患者被诊断为伴有SARS-CoV-2肺炎的脑内出血，合并失语和可疑肺动脉血栓形成。治疗方案包括阿奇霉素（500 mg/天，连续4天）和头孢曲松（2 g/天，入院24小时后剂量增至4 g/天，持续至住院第5天），并给予地塞米松（8 mg/天，连续8天）。在确认肺动脉血栓形成后，开始使用达肝素（15,000单位/天，持续7天）。不幸的是，患者的失语症状持续存在，尽管在治疗中加入了阿昔洛韦（2 g/天，连续5天）和脑蛋白水解物（6.46 g/天，连续6天），但仍仅能暂时建立简单的逻辑接触。
在治疗的第一周内，患者的病情恶化，出现四肢瘫痪和脑膜刺激征。然而，经过抗凝治疗，患者的呼吸效率有所改善，维持稳定至住院第七天。在EEG检查中，记录到以5-7 Hz的θ波为主的基本脑电活动，同时伴随前额导联的β活动。随后的头部CT复查显示左侧丘脑的血肿消失，但由于患者临床不稳定，未进行MRI检查。患者在接下来的几天中持续恶化，伴随C反应蛋白（23.01 mg/L）和白介素-6（43.1 pg/mL）的降低、高钾血症（6.97 mmol/L）和高钠血症（152.5 mmol/L），临床表现为四肢瘫痪和瞳孔反射受损，最终于住院第八天出现呼吸衰竭并死亡。
住院第二天进行了脑脊液检查，结果显示葡萄糖（123 mg/dL）、氯离子（135.8 mmol/L）和蛋白质（72.1 mg/dL）水平均升高。白细胞计数稍微升高（7 cells/µL）。血清和分子检测对HIV、HBV、HCV、CMV和弓形虫的检测均为阴性。
2.3 病例3
一名64岁的白人男性有外周神经病史，伴有异常步态和神经性疼痛（每天接受900 mg加巴喷丁治疗），因焦虑、无目的运动和运动迟缓而入院，同时伴有咳嗽和发热，症状开始于七天前。
检查时发现患者出现暂时性定向障碍、混乱和无目的肢体运动。与前两个病例类似，CT检查显示双肺有弥漫性病变（“磨玻璃样阴影”），符合间质性肺炎，且炎症指标（C反应蛋白59.35 mg/L，白介素-6 26.3 pg/mL）轻度升高。头部CT仅显示了周围脑室白质疏松的表现。最初，患者接受标准剂量的瑞德西韦、地塞米松（24 mg/天，连续7天）、头孢曲松（4 g/天，连续12天）、左氧氟沙星（1 g/天，连续12天）、阿昔洛韦（1.5 g/天，连续10天）和依诺肝素（120 mg/天，连续12天）治疗。由于临床呼吸状况恶化，并伴有精神运动性激动，给予恢复期血浆，间隔24小时输注一次，但尽管炎症指标下降，患者的精神运动功能未见改善。随后数天内，患者出现强直性头后仰、失去言语接触、右侧优势的四肢瘫痪、上肢强直以及下肢无反射等症状，未出现锥体征。治疗中加入了阿昔洛韦（250 mg/天，连续16天）、脑蛋白水解物（8.61 g/天，连续7天）、美克洛噻嗪（200 mg/天，连续6天）和甲泼尼龙（1 g/天，连续5天），并辅以阿片类镇痛剂（吗啡40 mg/天）和安定（地西泮30 mg/天）。患者的氧气支持需求较轻（血氧饱和度89%，无额外氧气供应）。在EEG检查中，观察到低电压快速活动占主导，伴有短暂的θ波放电（5.5-6 Hz，幅值最高30 µV）。
在脑MRI检查中，Flair和T2序列显示多发的高信号灶及弥漫性病变，位于顶盖上白质（图3和图4）。
解说：中度皮质萎缩及顶盖上脑室系统扩张——Flair序列（MRI影像）。
解说：皮质下白质内弥漫性高信号区域——Flair序列（MRI影像）。
由于患者的病情严重且缺乏进一步的诊断选择，决定进行脑活检。通过立体定向神经导航，从右额叶提取了四个脑组织样本，采样深度不一，覆盖健康组织与MRI检查报告中描述病变的边界区域。
在组织病理检查中，脑组织样本未见炎症浸润，仅有局部出血。在手术后，患者神经功能进一步恶化，出现咽反射丧失，因此开始给予人免疫球蛋白（4 g/天）。但由于患者体温升高，提示对免疫球蛋白的不良反应，治疗在几小时内停止。患者在住院第40天呼吸效率恶化（需要高流量氧气支持），白细胞计数显著增加（26.42 K/µL）。尽管进行了广谱抗生素（美罗培南6 g/天和万古霉素3 g/天）的进一步治疗，患者于住院第44天去世。
在此，患者共进行了四次腰椎穿刺（在第2、7、13和28天），结果显示所有样本均存在CSF葡萄糖水平升高，且未见细胞学异常。CSF还对克雅二氏病的指标及多种病毒（如腺病毒、肠病毒、带状疱疹病毒、6型人类疱疹病毒、7型人类疱疹病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒1型、2型、人类巨细胞病毒、人类小病毒、B19型病毒和人类多瘤病毒2型等）进行检测，结果均为阴性。CSF中未发现NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、CASPR2、LGI1和DPPX等自身抗体。与前两个病例相似，其他所有病毒学血清检测和自身抗体检测结果均为阴性。患者血清中免疫球蛋白A、G和M类的浓度正常，且IgG亚类（IgG1-4）的浓度也正常。在血液或CSF中均未检测到寡克隆带。
解说：立体定向神经导航图像：（a）可疑的脑组织炎症区域。轴线交汇于右额叶内样本取材位置；（b）健康组织与病变之间的边界区域（边界以虚线蓝色标记）。活检框的边界以绿色标记。
讨论
与COVID-19相关的严重脑病通常发生在SARS-CoV-2感染导致关键脏器功能衰竭（通常为呼吸衰竭）的患者中。在本系列病例中，脑病是COVID-19感染的早期症状之一（发生在呼吸不稳定之前），并且在整个治疗过程中持续成为患者的主要临床问题。与其他研究相比，这里所描述的事件时间线显示，脑病是随后呼吸衰竭和临床状态恶化的主要原因，且是这些患者的死亡初因。病例1在住院第14天后不再需要氧气支持，但其神经状态却持续恶化。病例2在接受抗凝治疗后呼吸效率有所改善，且在去世前保持稳定，但其神经状态自入院之初即迅速恶化。患者去世当天，除呼吸衰竭外，病例2还出现严重的神经缺陷、电解质失衡及严重低血压，对任何治疗均无反应，提示深部脑结构如下丘脑和脑干可能存在损伤。病例3尽管在大部分住院期间仅需轻至中等的氧气支持，但其神经功能的系统性恶化仍然持续。
三个病例的共同点在于神经功能的持续性和渐进性恶化，并未与氧气需求相关。所有患者在出现严重脑病前均未发展为呼吸衰竭。
这三例COVID-19相关脑病的共同特征是CSF细胞计数正常，蛋白水平轻度升高，葡萄糖水平稍高，脑白质内有弥漫性炎症病变，CRP活性低至中度升高。病例1的EEG检查显示癫痫发作活动，而病例2和3则表现出与脑炎相关的慢波脑电活动。在所有病例中，均未观察到COVID-19之前的显著中枢神经系统疾病。所有病例的神经状态变化均与SARS-CoV-2感染相关，且CSF中未见炎症反应。
COVID-19导致神经系统损伤的机制尚未完全阐明，尽管已有许多研究尝试进行探讨。病理机制无疑是多因素和复杂的，涉及到病毒蛋白的表达以及血管紧张素转化酶2（ACE-2）受体的利用。ACE-2受体不仅在血管内皮细胞中存在于中枢神经系统的神经元和胶质细胞中，其在整个脑内分布广泛，而不仅限于嗅球和皮层等周围血管空间。病毒通过ACE-2受体穿越血脑屏障，侵入中枢神经系统。在神经元内，病毒改变代谢途径，并通过损害细胞的抗氧化防御机制和干扰DNA修复，导致细胞功能紊乱。这最终导致神经元内活性氧种（ROS）增加，并导致细胞凋亡。
另一种可能解释COVID-19神经系统损伤的原因是抗神经元抗体和自身抗体的存在，这些抗体攻击宿主细胞，导致中枢神经系统的持久性改变。已有报告指出SARS-CoV-2感染与神经退行性过程的相关性，并提出潜在的自身免疫机制。在这些退行性疾病中，描述了格林-巴利综合征、米勒-费舍尔综合征和急性弥漫性脑脊髓炎（ADEM）；然而，在本研究的病例中，血液和CSF均未发现提示上述疾病的自身抗体。
CSF检查是诊断COVID-19相关神经系统表现的基本工具之一。除了上述抗神经元抗体和自身抗体外，SARS-CoV-2感染的主要标志物还包括蛋白浓度、白细胞计数和病毒遗传物质的存在。迄今为止，已有的COVID-19病例中，CSF的RT-PCR检测对SARS-CoV-2遗传物质结果大多为阴性。其中一些患者CSF的蛋白浓度和白细胞计数升高，这与本研究的观察结果一致。
本研究中有两名患者的CSF蛋白浓度升高。然而，在这两名患者中，均未发现SARS-CoV-2遗传物质或显著的细胞计数。这一结果支持了这样一种假设：COVID-19的神经表现和神经退行性过程有着复杂的病理背景，并不直接与CSF中SARS-CoV-2的存在相关。明确COVID-19中神经侵犯或神经炎症的确切病理机制，将有助于理解COVID-19神经表现的生理病理学。影像学检查是重要的诊断工具，MRI检查被认为是优选方法。已有多项报告和研究案例描述了COVID-19患者在MRI检查中所见的病理变化，包括缺血性变化（短暂性脑缺血发作、缺血性脑卒中和小血管病变）、出血性变化（出血性脑卒中和蛛网膜下腔出血）及炎症性变化（脑膜炎、脑炎和急性弥漫性脑脊髓炎）。
注释：Cl⁻——CSF中氯离子浓度（mmol/L）；葡萄糖——CSF中葡萄糖浓度（mg/dL）；LP（1-4）——每位患者进行的连续腰椎穿刺；巨噬细胞——CSF中识别到的巨噬细胞数量（细胞）；蛋白质——CSF中蛋白质浓度（mg/dL）；白细胞计数——CSF中白细胞计数（cells/uL）；X——该患者未进行后续腰椎穿刺。红色标记表示结果不在参考范围内。参考值：葡萄糖：40-70 mg/dL；Cl⁻：115-130 mmol/L；蛋白质：15-65 mg/dL；白细胞计数：0-5 cells/uL；巨噬细胞：0 cells。
本研究中有三例患者接受了脑MRI检查。病例1的MRI表现提示炎症病因，而病例3的病灶则与小血管病变一致。所有患者均临床表现出进行性脑病的症状，而这一病症未对任何治疗产生反应，最终导致患者死亡。这些病例中COVID-19相关脑病的临床表现与其他研究者的科学报告一致，强调了发展新的神经COVID-19诊断方法的必要性。
上述病例描述将临床数据与附加检查结果（影像、实验室和功能检查）相结合，展示了所应用的诊断范围及治疗效果。作者希望通过这些经验能帮助加速其他患者的诊断和治疗过程，可能导致更早的诊断及更有效的治疗措施的引入。
结论
SARS-CoV-2感染可能导致严重脑病的发生，其临床表现为脑炎且对治疗反应不佳。明确导致COVID-19中枢神经系统损伤的病理机制，并引入新的诊断方法，对于制定针对新冠病毒感染患者的有效治疗策略至关重要。
