1 | 已知信息与研究目的
丙戊酸钠是一种常用于治疗神经和精神疾病的药物，例如癫痫、神经病理性疼痛、双相情感障碍、分裂情感性障碍，以及偏头痛的预防。然而，和其他药物一样，丙戊酸钠也有一些不良反应，如震颤、体重增加或头发异常。在少数情况下，它也可能引发脑病。接受丙戊酸钠治疗的患者中，有多达50%会出现高氨血症，但只有极少数患者会发展为高氨血症丙戊酸诱导的脑病（VHE）。VHE是一种少见且不可预测的并发症，表现为急性或亚急性嗜睡、意识水平下降、局灶性神经功能缺损和嗜睡，并且在临床实践中难以诊断。然而，只有少数VHE患者被发现氨和谷氨酰胺水平升高。一些研究表明，VHE很少独立于高氨血症。然而，在Vossler等人的研究中，7名VHE患者中有2名血清氨水平正常，但谷氨酰胺水平异常，这些患者被诊断为无高氨血症的丙戊酸诱导脑病。在这里，我们报告了一例成年癫痫患者，她患有VHE，但未出现高氨血症，并且在停用丙戊酸钠后其临床症状显著改善。
2 | 病例描述
一名47岁的女性被诊断为部分性癫痫发作，间断服用苯妥英钠（PHT）治疗了35年，维持剂量为4-8 mg/kg/天（250-300 mg/天）。她偶尔出现发作，期间未监测血清PHT水平。然而，在一次感冒后，她在入院前15天出现频繁癫痫发作，表现为左上肢不自主抽搐。因此，她在没有咨询医生的情况下，将PHT剂量增加到400 mg/天，持续3天，但症状未见改善。随后，医生将丙戊酸钠加入治疗方案，剂量为10 mg/kg/天（每天两次250 mg），3天后增至1000 mg/天。然而，她的癫痫发作未得到控制，并出现了新的症状，包括发作时反复意识丧失、头晕、全身不适、食欲不振、恶心和呕吐。患者因癫痫发作加重、恶心和呕吐而前来急诊。她否认在过去一个月内服用其他药物。体格检查显示，体温36.5°C，脉搏89次/分，呼吸19次/分，血压113/68 mmHg，身高160 cm，体重57 kg，体重指数（BMI）为22.3 kg/m²（正常范围：17.6-22.7）。间歇期神经系统检查结果正常。由于她的癫痫发作频繁，转入神经科进一步检查。
初步实验室检查显示，丙氨酸转氨酶（ALT）轻度升高（105 U/L，正常范围：0-40 U/L），天冬氨酸转氨酶（AST）升高（98 U/L，正常范围：0-40 U/L），碱性磷酸酶（ALP）升高（325 U/L，正常范围：40-150 U/L），肌酸激酶（CK）显著升高（5245 U/L，正常范围：18-198 U/L），肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高（74 U/L，正常范围：0-18 U/L）。她的总胆红素、总蛋白、全血细胞计数、肾功能检测、血清电解质水平、凝血功能、促甲状腺激素、常规尿液检查、胸部X光片、心电图（ECG）及头部CT结果均正常。她被诊断为局灶性癫痫持续状态，并继续使用丙戊酸钠治疗。然而，入院24小时后癫痫发作仍未得到控制。治疗团队调整了治疗方案，使用静脉泵给药（0.8 g丙戊酸钠注射液溶于50 ml生理盐水中；泵速：3 ml/h）。
尽管进行了48小时的治疗，患者的癫痫发作、恶心和呕吐未见改善，且患者逐渐出现神志不清、意识模糊、嗜睡和共济失调的体征。体格检查显示精神错乱状态，患者清醒但仅对人物有定向能力，无法执行命令或正确回答问题。同时，患者出现了腹部肌肉痉挛。最终，静脉注射10 mg地西泮后，癫痫发作和腹部肌肉痉挛得到缓解。
由于怀疑药物毒性，送检血液样本以检测血清氨、丙戊酸和PHT水平。血清氨水平为63 μmol/L（正常范围：18-72 μmol/L），血清丙戊酸水平为74 μg/ml（治疗范围：50-100 μg/ml），血清PHT水平为18.4 μg/ml（治疗范围：10-20 μg/ml）。在患者意识模糊状态下进行的24小时视频脑电图（V-EEG）显示明显的弥漫性背景减慢，伴有2-3 Hz的高幅慢波，在两侧大脑半球同步出现，无癫痫样活动。脑磁共振成像（MRI）显示右侧海马萎缩伴海马硬化及小脑萎缩。其他相关实验室检查排除了其他代谢性脑病的可能性。由于丙戊酸钠静脉治疗未能控制癫痫发作，且患者逐渐出现意识混乱和共济失调，V-EEG结果提示患者为全身性脑病。患者在使用广谱抗癫痫药丙戊酸钠治疗后，意识状态逐渐恶化，且没有其他明显的脑病原因。
考虑到丙戊酸钠可能诱发脑病，患者停止使用丙戊酸钠，并改用奥卡西平150 mg每天两次和PHT 100 mg每天三次。治疗方案调整后，患者的癫痫发作和精神状态迅速改善，恶心和呕吐的症状也显著缓解。三天后，奥卡西平剂量增加至每天两次0.3 g，PHT剂量逐渐减少。丙戊酸钠停用后，患者的ALT、AST、ALP、CK和CK-MB快速恢复正常。她的精神状态也恢复到基线水平，V-EEG结果恢复正常。经过48小时的医学观察后，患者出院，并且所有生化参数恢复正常。在随访中，患者的病情保持稳定，至今未出现癫痫发作或精神状态改变。
根据患者丙戊酸钠治疗后癫痫发作加重、精神状态改变、共济失调、食欲不振及恶心呕吐的临床表现，结合患者血清氨及丙戊酸水平正常的事实，以及停用丙戊酸钠后上述症状的完全消失，确诊为无高氨血症丙戊酸诱导的脑病。
3 | 新发现与结论
丙戊酸钠是治疗全身性和局部性癫痫发作的最广泛使用的抗癫痫药之一。VHE是丙戊酸钠的一种少见且严重的不良反应，如果未及时治疗，可能是致命的。VHE可能发生在16%-80%接受丙戊酸钠治疗的患者中。VHE的特点是意识障碍、局灶性或双侧神经功能缺损、共济失调、扑翼样震颤、癫痫发作频率增加、精神和行为障碍、认知障碍以及消化系统相关症状。VHE通常在丙戊酸钠治疗开始几天或几周后发生，大多数病例中血清氨水平升高，但无肝损伤。然而，少数丙戊酸诱导脑病患者可能没有高氨血症或肝毒性，这种情况称为无高氨血症丙戊酸诱导脑病。
图片说明
图1：视频脑电图显示患者在意识模糊状态下的高幅慢波。
图2：磁共振成像显示右侧海马萎缩伴海马硬化及小脑萎缩。
图3：调整治疗方案后，患者的视频脑电图恢复正常。
