帕金森病（PD）是临床上第二常见的神经系统退行性疾病，其病理变化主要由于多巴胺能神经元的丧失和路易小体的形成。临床表现主要有运动症状和非运动症状，运动症状主要表现有行动迟缓、静止性震颤、肌张力增高和疾病晚期的姿势异常。针对帕金森病的药物治疗，左旋多巴是目前临床上使用最为普遍、最主要的药物，但在长期、大剂量使用左旋多巴治疗的过程中，部分患者会出现运动并发症，主要有三种类型，即剂峰运动症、双相异动症、肌张力障碍。主要表现为药效减退、四肢、躯干的不自主舞蹈样动作或肌肉张力障碍性的动作，患者有骨折风险，其他以外伤并发症易发。严重影响了患者的运动功能、生活质量。对生活质量和运动症状影响尤其明显，并发残疾、平衡问题和跌倒的风险增加。以下为帕金森病患者的病例随访，说明长时间用药的随访疗效。
病例资料
1.1 病例1
患者，男，67岁，于2020年8月在我科住院治疗。患帕金森病12年，患者12年前出现行动缓慢，左上肢静止性震颤。外院诊断考虑帕金森病，长期服用“美多巴”（多巴丝肼片）、安坦（盐酸苯海索片）治疗，5年前症状逐渐加重。服用美多巴渐加量至0.125g/次，5次/日，症状时好时坏，3个月前自觉美多巴作用时间缩短，肢体活动受限，肌肉僵硬全身不自主异动明显。患者伴随有右侧肢体僵硬，步态不稳，行走困难，出现明显的步态异常，伴随着跌倒风险增高。入院20余天期间，患者继续接受“美多巴”调整治疗：美多巴加量至0.125g/次，8次/日，运动迟缓、震颤有所改善，但仍存在部分肌肉僵直和不自主舞蹈样动作。患者服药后，精神疲倦，药效维持时间更短，且异动症显著增加，严重影响日常生活。患者出院后随访1个月，调整治疗方案，总体症状得到部分控制。
1.2 病例2
患者，女，60岁，于2023年5月在我科住院治疗，患帕金森病15年，长期服药治疗（美多巴、吡贝地尔、奥氮平等）。患者长期服药控制效果不佳，尤其近半年，美多巴效果逐渐衰退，常在夜间及清晨症状加重。患者报告美多巴服用后短期内肢体僵硬及震颤有明显减轻，但几小时后出现肢体明显僵直及震颤反复，药效维持时间较短。入院期间，医师调整药物剂量，包括加大美多巴用量至0.125g，服药频率增加。出院后随访时，UPDRS评分有显著改善，患者出院前UPDRS评分较入院时下降。
2 讨论
2.1 流行病学和危险因素
由于人口老龄化、生活方式的改变、预期寿命的增加，以及可能与国际上日益增长的工业化相关环境因素的影响，1990年至2019年间，全球帕金森病患者人数增加了1倍以上【1】。帕金森病的主要危险来源之一是多巴胺能神经元的逐渐损失。帕金森病患者的运动症状与大脑内多巴胺能系统损伤直接相关。左旋多巴是帕金森病的首选治疗药物，它能够补充体内缺乏的多巴胺，减轻患者的运动症状。然而，长期使用左旋多巴可能会导致运动并发症，如剂峰异动症、双相异动症、以及肌张力障碍。随着患者用药时间的延长，左旋多巴的疗效逐渐下降，导致患者出现药效波动甚至失效的问题。此外，研究还表明，异动症的发生风险与患者长期用药的剂量密切相关。为了避免这种情况，患者应根据病情的不同阶段调节用药剂量【2】。
研究表明，在帕金森病的晚期阶段，约40%49%的患者会出现双相异动症，而5059岁发病的患者中有42%出现异动症的情况。研究者还发现，使用高剂量左旋多巴的患者较低剂量者更易出现异动症，且女性较男性更易出现该并发症。异动症通常发生在左旋多巴药物的剂效波动期间【3】。
异动症的形成机制尚未完全明确，目前的主流观点是左旋多巴的长期使用使得脑内多巴胺受体的反应性逐渐改变，导致患者无法适应不同剂量的药物，从而引发运动症状的波动。对异动症的早期干预对于控制病情至关重要，因此患者应在医生的指导下进行定期随访和药物调整。
2.2 异动症的临床特征
根据运动症状和异动症发生与左旋多巴药物之间的时间相关性，异动症可以分为三种类型：剂峰异动症、双相异动症、肌张力障碍。通常情况下，剂峰异动症表现为药物作用达到峰值时患者出现异常的运动症状，常见的表现为肢体不自主的舞蹈样动作。双相异动症则是在药效逐渐减弱时出现运动症状，患者的症状会在左旋多巴药物的吸收与代谢过程中表现为双重的运动障碍。
研究表明，75%~80%的帕金森病患者会在用药的剂峰期出现异动症。此时，患者常常感到肢体不自主运动，严重时可导致生活质量的显著下降。为减少异动症的发生，治疗上通常会在患者用药方案中加入多巴胺受体激动剂、或通过减少左旋多巴的剂量以延缓异动症的出现。此外，临床上也有患者通过手术（如脑深部刺激术）来缓解异动症的发生。
2.3 异动症的管理和治疗
针对异动症患者的治疗，目前主要是通过多巴胺能药物及非多巴胺能药物的管理和治疗来实现。在确定其最佳治疗途径时，必须考虑到以下几个因素，包括异动症的发生时间、异动症的类型、当前帕金森病的治疗药物、疾病的持续时间、帕金森病的严重程度和生活质量。
在应用多巴胺能药物的治疗方面，整体管理措施应基于多巴胺药物的剂量、应用时机、以及药效的波动特性，保持多巴胺能药物的内源性水平并减小剂量波动。某些治疗策略通过降低药物的峰值作用来减少异动症发生的风险，改善患者的生活质量【5】。对于剂峰异动症，通常建议通过小剂量且多次分次服用左旋多巴，避免药物浓度的剧烈波动，减少异动症的发生。此外，可以通过减少每次用药的剂量或使用控释制剂来平缓药物释放。
另一种方法是在用药中添加非多巴胺能药物，如阿曼他啡（Amantadine），它被认为是目前异动症管理中最有效的药物之一。阿曼他啡通过阻断NMDA受体，减少谷氨酸介导的过度兴奋，从而改善异动症症状【6】。然而，其长期疗效尚需进一步研究。
此外，COMT抑制剂（如恩他卡朋）和MAO-B抑制剂（如司来吉兰）也能延长左旋多巴的作用时间，减少药物代谢的波动性，进一步减轻异动症的症状。对于双相异动症，延迟左旋多巴的起效时间可能对控制病情有帮助。左旋多巴与多巴胺激动剂联合使用也能够减少剂量的波动和异动症的发生。
对患者进行个体化治疗调整非常重要。临床上常常结合药物治疗与其他治疗方法，如脑深部电刺激（DBS），特别是在药物治疗效果不佳的情况下，DBS是一种有效的手段。该手术通过植入电极来刺激大脑的特定区域，减少异动症和其他运动症状【7】。
2.4 异动症的可能机制
在帕金森病的研究中，普遍认为多巴胺受体的持续刺激是异动症发生的主要机制。当大脑功能正常时，多巴胺通过D1受体刺激直接通路，通过D2受体抑制间接通路，而在帕金森病患者中，直接通路和间接通路之间存在不平衡，苍白球内侧核（Gpi）过度活跃，抑制了运动皮质，从而限制了相应运动区域的活动【10】。此外，多巴胺受体在长时间接受左旋多巴治疗下，逐渐失去了对多巴胺的适应性，导致异动症的发生。
同时，左旋多巴在体外被外源性多巴胺代谢物所取代，进一步加剧了运动症状的波动。研究发现，左旋多巴治疗不仅增加了苍白球内侧核的兴奋性，也显著增加了丘脑的神经元活动，进而引发药物引起的异动症。随着治疗的延续，患者会逐渐发展出更为复杂的异动症类型。
当患者的多巴胺受体功能不稳定时，机体对多巴胺的敏感性会降低，导致异动症的发生和恶化。因此，某些非多巴胺能通路，如谷氨酸通路、腺苷受体通路，也可能在异动症的病理生理机制中起到一定作用【11】。例如，针对A2受体的药物正在研究中，期望通过阻断腺苷受体来改善运动症状。另一方面，其他可能的药物途径，如肾上腺素、GABA能、谷氨酸能和清醒素等神经调节通路，也有望对控制异动症产生积极影响【6】。
总之，异动症的发生机制非常复杂，既涉及多巴胺受体功能的改变，也与多种非多巴胺能途径密切相关。目前，对于异动症的治疗手段仍在不断完善，未来可能会有更多针对具体机制的治疗方案，帮助帕金森病患者缓解异动症，提高生活质量。
参考文献：略
